Momento adecuado para el inicio de la terapia antirretroviral en pacientes con pruebas positivas para el VIH y meningitis criptocócica

¿Cuál es el objetivo de esta revisión?

El objetivo de esta revisión Cochrane fue determinar si el tratamiento antirretroviral (TAR) en el transcurso de cuatro semanas desde el diagnóstico de la meningitis criptocócica dio lugar a un riesgo mayor de muerte o desarrollo de otras complicaciones que la espera de más de cuatro semanas para iniciar el TAR.

Mensajes clave

El inicio del TAR en el transcurso de cuatro semanas del diagnóstico de la meningitis criptocócica puede dar lugar a más muertes que el inicio del TAR después de cuatro semanas. Sin embargo, el inicio precoz del TAR puede dar lugar a una reducción de las recurrencias de la meningitis criptocócica después del tratamiento adecuado. No hubo evidencia suficiente para responder preguntas relacionadas con otras complicaciones.

¿Qué se estudió en la revisión?

La meningitis criptocócica es una micosis del cerebro y las membranas que cubren el cerebro que se presenta con mayor frecuencia en los pacientes con sistemas inmunitarios debilitados, como los pacientes con pruebas positivas para el VIH. Algunos estudios han mostrado que los pacientes con pruebas positivas para el VIH que comienzan el TAR poco después del inicio del tratamiento de la meningitis criptocócica (en el transcurso de cuatro semanas) se pueden deteriorar y morir con mayor frecuencia que los que retrasan el tratamiento por un período más prolongado (más de cuatro semanas). Este riesgo mayor de muerte en el grupo de TAR precoz se ha atribuido a la aparición de un trastorno llamado síndrome inflamatorio de la reconstitución inmune (SIRI). Cuando se inicia el TAR, los pacientes con pruebas positivas para el VIH que presentan infecciones subyacentes como la meningitis criptocócica paradójicamente pueden desarrollar un deterioro en su enfermedad debido a que el sistema inmunológico del cuerpo ataca el hongo, lo que da lugar a síntomas de empeoramiento y a veces la muerte. Se ha propuesto que el SIRI es la causa de más muertes en los pacientes que inician el TAR de forma precoz que en los que inician el TAR de forma tardía. A pesar del tratamiento adecuado de la meningitis criptocócica con fármacos antimicóticos, puede ocurrir una recurrencia de la enfermedad en algunos pacientes con pruebas positivas para el VIH y meningitis criptocócica. Hasta la fecha se han realizado pocos ensayos que investiguen el efecto del TAR en la mortalidad, la frecuencia del SIRI o la recurrencia.

¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?

Se encontraron cuatro ensayos relevantes que compararon a pacientes con pruebas positivas para el VIH y meningitis criptocócica y que iniciaron el TAR en el transcurso de cuatro semanas desde el diagnóstico de la meningitis criptocócica versus los que iniciaron el TAR después de cuatro semanas.

El agrupamiento de los resultados de estos cuatro ensayos indicó que el inicio precoz del TAR puede aumentar la frecuencia de muerte en los pacientes con pruebas positivas para el VIH y meningitis criptocócica (evidencia de certeza baja). Los pacientes que inician el TAR de forma precoz pueden tener una menor probabilidad de presentar recurrencias de la meningitis criptocócica (evidencia de certeza baja). No fue posible establecer conclusiones con respecto a la frecuencia del SIRI debido a que la certeza de la evidencia que contribuye a la evaluación del SIRI fue muy baja. No hay seguridad con respecto a si el inicio precoz del TAR aumenta o reduce la supresión virológica a los seis meses en comparación con el inicio tardío del TAR (evidencia de muy baja certeza).

En términos generales, pocos ensayos cumplieron con los criterios de inclusión para esta revisión, lo que impidió establecer conclusiones definitivas sobre la asociación entre el momento de inicio del TAR y la meningitis criptocócica en los pacientes con pruebas positivas para el VIH.

¿Cuál es el grado de actualización de la revisión?

Se buscaron estudios hasta el 7 de agosto de 2017.

Conclusiones de los autores: 

Los resultados de esta revisión son relevantes para los pacientes adultos con pruebas positivas para el VIH y meningitis criptocócica de países de ingresos bajos y medios. Estos datos indican un mayor riesgo de mortalidad en los pacientes que inician el TAR a las cuatro semanas desde el diagnóstico de la meningitis criptocócica. Sin embargo, no está claro si este mayor riesgo de mortalidad está relacionado con meningitis criptocócica-SIRI.

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Antecedentes: 

Aún hay dudas acerca del momento óptimo de inicio de la terapia antirretroviral (TAR) en los pacientes con pruebas positivas para el VIH y meningitis criptocócica. Esta falta de certeza es el resultado de los datos contradictorios sobre el riesgo de mortalidad y la aparición del síndrome inflamatorio de la reconstitución inmune (SIRI) cuando el TAR se inicia antes de las cuatro semanas después de comenzar el tratamiento de la meningitis criptocócica.

Objetivos: 

Comparar los resultados del inicio precoz del TAR (menos de cuatro semanas después del inicio del tratamiento antimicótico) versus el inicio tardío del TAR (cuatro semanas o más después del inicio del tratamiento antimicótico) en pacientes con pruebas positivas para el VIH con meningitis criptocócica concomitante.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas de ensayos publicados entre el 1 de enero de 1980 y el 7 de agosto de 2017 en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE y en Embase. Se hicieron búsquedas adicionales de estudios en curso y no publicados entre 2015 y 2017 en registros de ensayos internacionales, incluyendo ClinicalTrials.gov y la WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), en resúmenes de congresos de la International AIDS Society (IAS) y de la Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Se revisaron las listas de referencias de los estudios incluidos para identificar estudios adicionales.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon el inicio precoz versus tardío del TAR en pacientes con pruebas positivas para el VIH y meningitis criptocócica. Fueron elegibles para inclusión los niños, adultos y adolescentes de cualquier ámbito.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, aplicaron los criterios de inclusión y extrajeron los datos. Los resultados dicotómicos se presentaron como cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Los datos del tiempo hasta la muerte se presentaron como cocientes de riesgos instantáneos con IC del 95%. La certeza de la evidencia se evaluó mediante el enfoque GRADE.

Resultados principales: 

Cuatro ensayos con 294 participantes adultos cumplieron los criterios de inclusión de esta revisión. Los participantes eran predominantemente de países de ingresos bajos y medios. Dos ensayos trataron la meningitis criptocócica con anfotericina B y fluconazol; un tercer ensayo administró monoterapia con fluconazol; y el cuarto ensayo no especificó el antimicótico administrado.

El inicio precoz del TAR puede aumentar la mortalidad por todas las causas en comparación con el inicio tardío del TAR (CR 1,42; IC del 95%: 1,02 a 1,97; 294 participantes, cuatro ensayos; evidencia de certeza baja). El inicio precoz del TAR puede reducir la recurrencia de la meningitis criptocócica en comparación con el inicio tardío del TAR (CR 0,27; IC del 95%: 0,07 a 1,04; 205 participantes, dos ensayos, evidencia de certeza baja). No existe seguridad con respecto a si el inicio precoz del TAR aumenta o reduce los eventos de SIRI criptocócico en comparación con el inicio tardío del TAR (CR 3,56; IC del 95%: 0,51 a 25,02; 205 participantes, dos ensayos; I2 = 54%; evidencia de certeza muy baja). No existe seguridad con respecto a si el inicio precoz del TAR aumenta o reduce la supresión virológica a los seis meses en comparación con el inicio tardío del TAR (CR 0,93; IC del 95%: 0,72 a 1,22; 205 participantes, dos ensayos; estadística I2 = 0%; evidencia de certeza muy baja).

No fue posible agrupar los resultados relacionados con la tasa de erradicación de la micosis de los dos ensayos que informaron este resultado; los resultados de los ensayos individuales indicaron que no hubo diferencias en la erradicación de la micosis del líquido cefalorraquídeo entre los brazos del ensayo. De igual manera, no fue posible agrupar los resultados sobre los eventos adversos de los ensayos que informaron sobre este resultado; los resultados de los ensayos individuales no indicaron diferencias en la aparición de eventos adversos de grado 3 a 5 entre los brazos del ensayo.

Tres de los cuatro ensayos incluidos tuvieron un riesgo general bajo o incierto de sesgo relacionado con el resultado primario de mortalidad por todas las causas. Sin embargo, un ensayo se consideró con alto riesgo de sesgo debido al informe selectivo de los resultados y otro sesgo. Lo anterior, además de los pocos eventos clínicos y la imprecisión de las estimaciones del efecto, dio lugar a la disminución de la certeza de la evidencia a baja o muy baja.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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