Proteínas en sangre y líquido cefalorraquídeo para la predicción temprana de desarrollar enfermedad de Alzheimer u otra demencia en pacientes con problemas cognitivos

El número de personas con demencia y otros problemas cognitivos aumenta a nivel global. Se recomienda el diagnóstico de la fase de la enfermedad previa a la demencia, pero no hay acuerdo sobre el mejor enfoque. Se ha desarrollado un rango de pruebas que los profesionales de atención sanitaria pueden utilizar para evaluar a los pacientes con memoria deficiente o deterioro cognitivo. Sin embargo, en esta revisión, se ha encontrado que medir la proteína en el líquido cefalorraquídeo (beta amiloide en LCR [40 βA en LCR42]) como una prueba única carece de exactitud para identificar a los pacientes con deterioro cognitivo leve que desarrollarían demencia por enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia.

Conclusiones de los autores: 

Los criterios de diagnóstico propuestos para la demencia prodrómica y el DCL debido a enfermedad de Alzheimer, aunque todavía se debaten, podrían alcanzarse cuando existan criterios clínicos y cognitivos fundamentales y una única anomalía del biomarcador. A partir de esta revisión, la medida de niveles anormalmente bajos de ßA en el LCR tiene un beneficio diagnóstico muy pequeño, con cocientes de verosimilitud que solamente indican una utilidad clínica marginal. La calidad de los informes también fue deficiente y los umbrales y la duración del seguimiento no fueron consistentes. Se concluye que cuando se aplica a una población de pacientes con DCL, los niveles de ßA en LCR no se pueden recomendar como una prueba exacta para la enfermedad de Alzheimer.

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Antecedentes: 

Según los últimos criterios diagnósticos revisados del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke y la Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (conocida actualmente como Alzheimer's Association) (NINCDS-ADRDA) para la demencia por enfermedad de Alzheimer del National Institute on Aging y la Alzheimer Association, la confianza al diagnosticar el deterioro cognitivo leve (DCL) debido a demencia por enfermedad de Alzheimer aumenta con la aplicación de biomarcadores basados en medidas del líquido cefalorraquídeo (LCR) o de imaginología. Estas pruebas, agregadas a los criterios clínicos fundamentales, podrían aumentar la sensibilidad o la especificidad de una estrategia de diagnóstico. Sin embargo, la exactitud de los biomarcadores en el diagnóstico de la demencia por enfermedad de Alzheimer y otras demencias todavía no se ha evaluado de forma sistemática. Se realizó una evaluación sistemática formal de la sensibilidad, la especificidad y otras propiedades de los biomarcadores de beta amiloide (ßA) en plasma y LCR.

Objetivos: 

Determinar la exactitud de los niveles de ßA en plasma y LCR para detectar los pacientes con DCL que se convertiría en demencia por enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia con el transcurso del tiempo.

Estrategia de búsqueda (: 

La búsqueda más reciente para esta revisión se realizó el 3 de diciembre de 2012. Se hicieron búsquedas en MEDLINE (OvidSP), EMBASE (OvidSP), BIOSIS Previews (ISI Web of Knowledge), Web of Science and Conference Proceedings (ISI Web of Knowledge), PsycINFO (OvidSP), y en LILACS (BIREME). También se solicitó una búsqueda en el Cochrane Register of Diagnostic Test Accuracy Studies (administrado por el Cochrane Renal Group [Grupo Cochrane de Riñón]).

No se aplicaron restricciones de idioma o de fecha a las búsquedas electrónicas y no se utilizaron filtros metodológicos con el objetivo de maximizar la sensibilidad.

Criterios de selección: 

Se seleccionaron los estudios con cohortes bien definidas prospectivamente con cualquier definición aceptada de deterioro cognitivo, pero no demencia, con niveles iniciales de ßA en plasma o LCR, o ambos, documentados en el momento o alrededor del momento de realizar los diagnósticos anteriores. También se incluyeron los estudios que analizaron retrospectivamente los datos de estas cohortes y que contenían datos suficientes para construir tablas de dos por dos que expresaran los resultados del biomarcador ßA en plasma y LCR según el estado de la enfermedad. Además, los estudios solamente se seleccionaron si aplicaron una referencia estándar para el diagnóstico de la demencia por Alzheimer, por ejemplo, los criterios del NINCDS-ADRDA o del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV).

Obtención y análisis de los datos: 

Se revisaron todos los títulos generados por las búsquedas en las bases de datos electrónicas. Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente los resúmenes de todos los estudios potencialmente relevantes. Se evaluó la elegibilidad de los artículos completos identificados y se extrajeron los datos para crear tablas de dos por dos. Dos evaluadores independientes evaluaron la calidad mediante la herramienta QUADAS-2. Cuando los datos lo permitieron, se obtuvieron estimaciones de la sensibilidad a valores fijos de especificidad del modelo que se ajustó para producir la curva resumen característica operacional del receptor (en inglés, ROC).

Resultados principales: 

La demencia por enfermedad de Alzheimer se evaluó en 14 estudios mediante los ßA42 en LCR. De los 1349 participantes incluidos en el metanálisis, 436 desarrollaron demencia por Alzheimer. Las estimaciones de sensibilidad de los estudios individuales estuvieron entre el 36% y el 100%, mientras las especificidades estuvieron entre el 29% y el 91%. Debido a la variación en los umbrales de la prueba, no se calculó la sensibilidad y la especificidad resumen. Sin embargo, se obtuvieron estimaciones de sensibilidad a valores fijos de especificidad del modelo que se ajustó para producir la curva resumen ROC. A la especificidad mediana del 64%, la sensibilidad fue del 81% (IC del 95%: 72 a 87). Lo anterior se equiparó a un cociente de verosimilitud positivo (CV+) de 2,22 (IC del 95%: 2,00 a 2,47) y un cociente de verosimilitud negativo (CV–) de 0,31 (IC del 95%: 0,21 a 0,48).

La exactitud de los ßA42 en LCR para todas las formas de demencia se evaluó en cuatro estudios. De los 464 participantes examinados, 188 desarrollaron una forma de demencia (enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia). Los umbrales utilizados estuvieron entre 209 mg/ml y 512 ng/ml. Las sensibilidades estuvieron entre el 56% y el 75%, mientras que las especificidades estuvieron entre el 47% y el 76%. A la especificidad mediana del 75%, la sensibilidad calculada fue del 63% (IC del 95%: 22 a 91) a partir del modelo metaanalítico. Lo anterior se equiparó a un CV+ de 2,51 (IC del 95%: 1,30 a 4,86) y un CV- de 0,50 (IC del 95%: 0,16 a 1,51).

La exactitud de los ßA42 en LCR para la demencia no relacionada con enfermedad de Alzheimer se evaluó en tres estudios. De los 385 participantes examinados, 61 desarrollaron demencia no relacionada con enfermedad de Alzheimer. Debido a que hubo muy pocos estudios y una variación considerable entre ellos, no se realizó el metanálisis de los resultados. Las sensibilidades estuvieron entre el 8% y el 63%, mientras que las especificidades estuvieron entre el 35% y el 67%.

Solamente un estudio examinó la exactitud de los ßA42 en plasma y el cociente ßA42/ßA40 en plasma para la demencia por enfermedad de Alzheimer. La sensibilidad del 86% (IC del 95%: 81 a 90) fue la misma para ambas pruebas, mientras que las especificidades fueron del 50% (IC del 95%: 44 a 55) y del 70% (IC del 95%: 64 a 75) para los ßA42 en plasma y el cociente ßA42/ßA40 en plasma respectivamente. De los 565 participantes examinados, 245 desarrollaron demencia por Alzheimer y 87 demencia no relacionada con enfermedad de Alzheimer.

Hubo heterogeneidad significativa entre los estudios. La exactitud de los ßA42 para el diagnóstico de la demencia por enfermedad de Alzheimer no difirió significativamente (p = 0,8) entre los estudios que preespecificaron el umbral para determinar la positividad de la prueba (n = 6) y los que solamente determinaron el umbral al seguimiento (n = 8). Un estudio excluyó una muestra de pacientes con DCL que se convirtió en demencia no relacionada con enfermedad de Alzheimer del análisis. En los análisis de sensibilidad, la exclusión de este estudio no tuvo repercusión sobre los resultados. La exclusión de ocho estudios (950 pacientes) que se consideraron con riesgo de sesgo alto (n = 3) o incierto (n = 5) en el dominio selección de los pacientes tampoco provocó diferencias en los resultados.

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