Fármacos dirigidos a los vasos sanguíneos en los tumores cerebrales malignos

Antecedentes
Los tumores cerebrales primarios más frecuentes en los adultos son los gliomas, los cuales incluye alrededor de dos quintas partes de todos los tumores cerebrales primarios. Existe un espectro de gliomas desde grado bajo a alto y se califican patológicamente en una escala de uno a cuatro según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que se actualizó por última vez en 2016. El glioma de alto grado, incluido el glioblastoma, es difícil de tratar y conlleva un pronóstico deficiente.

Estos tumores producen una proteína que favorece la formación de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) para ayudarlos a crecer. Se han desarrollado fármacos para reducir la formación de vasos sanguíneos nuevos y desacelerar el crecimiento tumoral. El bevacizumab, el cediranib y el cilengitide son fármacos antiangiogénicos que de forma directa o indirecta se dirigen a la formación de vasos sanguíneos y se han estudiado en el glioblastoma en ensayos clínicos aleatorizados.

Características de los estudios
Después de una búsqueda exhaustiva hasta octubre de 2018, se identificaron 11 ensayos clínicos aleatorizados elegibles (con un total de 3743 participantes). Todos los estudios aptos estuvieron restringidos a los gliobastomas; ningún estudio elegible incluyó otros tipos de tumores cerebrales. Los ensayos más grandes se realizaron en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado que fueron tratados con terapia antiangiogénica. En términos generales, los ensayos incluidos en esta revisión sistemática no mostraron una mejoría en la supervivencia general con el uso de terapia antiangiogénica. En general, en los ensayos clínicos en pacientes con glioblastoma tratados con bevacizumab se prolongó el tiempo hasta el crecimiento tumoral (supervivencia libre de progresión).

Resultados clave
La terapia antiangiogénica no prolonga la vida significativamente en pacientes con glioblastoma. En el glioblastoma recurrente, aunque no hay evidencia de que se prolongue la vida por encima de la quimioterapia, cuando se utilizan terapias antiangiogénicas en combinación con determinados regímenes de quimioterapia puede haber una pequeña mejora de la supervivencia. Los agentes antiangiogénicos retrasan la progresión del tumor en las exploraciones por resonancia magnética (RM), pero se asocian habitualmente a efectos secundarios, como la hipertensión arterial y las proteínas en la orina.

Conclusiones de los autores: 

El uso de terapia antiangiogénica no mejora la supervivencia significativamente en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado. Por lo tanto, la evidencia es insuficiente para apoyar el uso de terapia antiangiogénica en los pacientes con glioblastoma recién diagnosticado en este momento. En general, no hay evidencia de que la terapia antiangiogénica tenga una ventaja de supervivencia sobre la quimioterapia en el glioblastoma recurrente. Al considerar la terapia antiangiogénica combinada con quimioterapia en comparación con la misma quimioterapia sola, podría haber una pequeña mejoría en la supervivencia general. Aunque existe evidencia fuerte de que el bevacizumab (un fármaco antiangiogénico) prolonga la supervivencia sin progresión en pacientes con glioblastoma de nuevo diagnostico o recurrente, el impacto de lo anterior sobre la calidad de vida y el beneficio clínico neto para los pacientes sigue siendo poco claro. No se ha considerado si subgrupos de personas con glioblastoma podrían beneficiarse de las terapias antiangiogénicas ni su utilidad en el GAG de otras histologías.

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Antecedentes: 

Esta es una versión actualizada de la revisión Cochrane original publicada en septiembre de 2014. Los tumores cerebrales primarios más frecuentes en adultos son los gliomas. Existe un espectro de gliomas desde grado bajo a alto y se califican patológicamente en una escala de uno a cuatro según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). El glioma de alto grado (GAG) conlleva un pronóstico deficiente. El glioma de grado IV se conoce como glioblastoma y conlleva una supervivencia mediana en pacientes tratados de alrededor de 15 meses. Los gliobastomas son ricos en vasos sanguíneos (es decir, altamente vasculares) y también ricos en una proteína conocida como factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) que promueve la formación de vasos sanguíneo nuevos (proceso de angiogénesis). Los agentes antiangiogénicos inhiben el proceso de formación de vasos sanguíneos nuevos y promueven la regresión de los vasos existentes. Se han investigado varios agentes antiangiogénicos en ensayos clínicos en pacientes tanto con GAG recién diagnosticado como recurrente, que muestran resultados preliminares promisorios. Esta revisión se realizó para informar sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales asociados con el uso de agentes antiangiogénicos en el tratamiento de los GAG.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y la toxicidad de la terapia antiangiogénica en pacientes con glioma de alto grado (GAG). La intervención puede utilizarse en dos grandes grupos: en el primer diagnóstico como parte de la terapia "adyuvante", o en el marco de una enfermedad recurrente.

Métodos de búsqueda: 

Se hicieron búsquedas actualizadas para identificar ensayos controlados aleatorizados (ECA), incluido el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, 2018, número 9), MEDLINE y Embase hasta octubre 2018. Se hicieron búsquedas manuales en actas de congresos de oncología relevantes hasta 2018. También se realizaron búsquedas de estudios en curso en registros de ensayos.

Criterios de selección: 

ECA que evaluaban el uso de terapia antiangiogénica para tratar el GAG versus el mismo tratamiento sin terapia antiangiogénica.

Obtención y análisis de los datos: 

Los autores de la revisión analizaron los resultados de la búsqueda y examinaron los resúmenes de los artículos potencialmente relevantes antes de recuperar el texto completo de los artículos elegibles.

Resultados principales: 

Tras una búsqueda bibliográfica exhaustiva, se identificaron 11 ECA eligibles (3743 participantes), siete de los cuales se incluyeron en la revisión original (2987 participantes). Hubo una heterogeneidad significativa en el diseño en los estudios incluidos, especialmente en los criterios de evaluación de la respuesta utilizados. Todos los estudios aptos estuvieron restringidos a los gliobastomas y ningún estudio elegible evaluó otro tipo de GAG. Hubo diez estudios disponibles en forma de manuscritos totalmente publicados y revisados, y un estudio estuvo disponible en forma de resumen. El riesgo general de sesgo en los estudios incluidos fue bajo. Este riesgo se basó en tasas bajas de sesgo de selección, sesgo de detección, sesgo de desgaste y sesgo de notificación. Los 11 estudios incluidos en esta revisión no mostraron una mejoría en la supervivencia general con el agregado de terapia antiangiogénica (cociente de riesgos instantáneos [CRI] agrupado 0,95; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,88 a 1,02; P = 0,16; 11 estudios, 3743 participantes; evidencia de certeza alta). Sin embargo, el análisis agrupado de 10 estudios (3595 participantes) mostró una mejoría en la supervivencia sin progresión al añadir terapia antiangiogénica (CRI 0,73; IC del 95%: 0,68 a 0,79; p < 0,00001; evidencia de certeza alta).

Se realizaron análisis adicionales de la supervivencia general y la supervivencia sin progresión según el contexto de tratamiento y para la terapia antiangiogénica combinada con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. El análisis agrupado de la supervivencia general en el contexto adyuvante o recurrente no mostró una mejoría (CRI 0,93, IC del 95%: 0,86 a 1,02; p = 0,12; 8 estudios, 2833 participantes; evidencia de alta certeza y CRI 0,99, IC del 95%: 0,85 a 1,16; p = 0,90; 3 estudios, 910 participantes; evidencia de certeza moderada, respectivamente). El análisis agrupado de la supervivencia general para la terapia antiangiogénica combinada con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola tampoco mostró claramente una mejoría (CRI 0,92; IC del 95%: 0,85 a 1,00; P = 0,05; 11 estudios, 3.506 participantes; evidencia de baja certeza). La supervivencia sin progresión en los subgrupos mostró hallazgos que demostraron una mejoría en la supervivencia sin progresión al añadir terapia antiangiogénica. El análisis agrupado de la supervivencia sin progresión tanto en el contexto adyuvante como recurrente mostró una mejoría (CRI 0,75, IC del 95%: 0,69 a 0,82; p < 0,00001; 8 estudios, 2833 participantes; evidencia de alta certeza y CRI 0,64, IC del 95%: 0,54 a 0,76; p < 0,00001; 2 estudios, 762 participantes; evidencia de certeza moderada, respectivamente). El análisis agrupado de la supervivencia sin progresión para la terapia antiangiogénica combinada con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola mostró una mejoría (CRI 0,72; IC del 95%: 0,66 a 0,77; P < 0,00001; 10 estudios, 3464 participantes). Al igual que en los ensayos de terapias antiangiogénicas en otros tumores sólidos, los eventos adversos relacionados con esta clase de tratamiento incluyeron hipertensión y proteinuria, mala cicatrización de la herida y la posibilidad de eventos tromboembólicos, aunque en general, la ocurrencia de eventos de grado 3 y 4 fue baja (< 14,1%) y en consonancia con la literatura. La repercusión de la quimioterapia citotóxica sobre la calidad de vida varió entre estudios.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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