Antagonistas de receptores de histamina tipo 2 como tratamiento adyuvante para el cáncer colorrectal resecado

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El cáncer colorrectal (cáncer intestinal) es el tercer cáncer más frecuentemente diagnosticado en el mundo. La cirugía es el tratamiento curativo primario para pacientes en la etapa inicial de la enfermedad. Sin embargo, varios pacientes presentan una recidiva después de la cirugía primaria, probablemente debido a las células cancerosas que se propagaron a otras partes del cuerpo sin ser detectadas. En general, una vez que el cáncer colorrectal se ha diseminado, pierde la posibilidad de curación. En consecuencia, los tratamientos adyuvantes se administran alrededor del tiempo de la cirugía para eliminar cualquier célula remanente y mejorar las probabilidades de curación del paciente.

Los fármacos antagonistas de receptores histamínicos de tipo 2 (ARH2) se desarrollaron originalmente como tratamiento para la úlcera péptica. Sin embargo, hubo informes anecdóticos de reducción tumoral con el uso de estos fármacos. A causa de estos informes se realizaron varios ensayos para ver si estos fármacos se podían usar para mejorar las probabilidades de curación de los pacientes después de la cirugía del cáncer colorrectal.

La revisión Cochrane encontró seis estudios que adoptaron esta estrategia. Hubo una amplia variabilidad entre los ensayos en lo que se refiere a: a) la dosis usada, b) el tiempo con relación a la intervención quirúrgica y c) por cuánto tiempo se usó el fármaco ARH2. Cuando los resultados del ensayo se analizaron juntos pareció no haber ningún beneficio de supervivencia con el uso de estos fármacos. Cuando se analizaron los estudios que usaron cimetidina (un ARH2 específico que tiene un mecanismo teórico adicional de acción en la prevención de la propagación tumoral), al parecer hubo un beneficio de supervivencia en los pacientes que recibían cimetidina.

Debido a la variabilidad entre los ensayos, los resultados solo se pueden considerar como especulativos, en contraposición con las pruebas sólidas para este enfoque. Además, estos ensayos se realizaron en un tiempo donde el enfoque para el estadiaje y el tratamiento se considerarían subóptimos según las normas actuales. En consecuencia, se necesitan ensayos adicionales en el futuro.

Conclusiones de los autores: 

De los ARH2 evaluados, la cimetidina parece otorgar un beneficio de supervivencia cuando se administra como complemento a la resección quirúrgica curativa de los cánceres colorrectales. Los diseños del ensayo fueron heterogéneos y el tratamiento adyuvante evolucionó desde que se realizaron estos ensayos. Se necesitan estudios aleatorios prospectivos adicionales.

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Antecedentes: 

Debido a los informes anecdóticos de la regresión tumoral con antagonistas de receptores histamínicos de tipo 2 (ARH2), se realizó una serie de ensayos con esta clase de fármaco como tratamiento adyuvante para intentar mejorar los resultados en pacientes con cáncer colorrectal resecado. En esta estrategia hubo una justificación científica verosímil que sugiere mérito. Esta estrategia incluyó una mejor vigilancia inmune (mediante el aumento de linfocitos infiltrantes de tumores), la inhibición del efecto proliferativo directo de la histamina como un factor de crecimiento del cáncer colorrectal y, en el caso de la cimetidina, mediante la inhibición de la expresión endotelial de la E-selectina (una molécula de adhesión celular que se considera crítica en la propagación metastásica).

Objetivos: 

Determinar si los ARH2 mejoran la supervivencia general cuando se usan como tratamiento pre- y posoperatorio en pacientes con cáncer colorrectal que fueron sometidos a una resección quirúrgica con intención curativa. También se estratificaron los resultados para ver si hubo una mejoría en la supervivencia general en cuanto al AHR2 usado.

Estrategia de búsqueda (: 

Se identificaron ensayos controlados aleatorios mediante una estrategia de búsqueda sensible en las siguientes bases de datos: MEDLINE (1964 hasta el presente), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL, The Cochrane Library 2009), EMBASE (1980 hasta el presente) y Cancerlit (1983 hasta el presente).

Criterios de selección: 

Los criterios para la selección de los estudios fueron:
pacientes con cáncer colorrectal resecado quirúrgicamente con intención curativa;
ARH2 usados i) a cualquier dosis, ii) durante cualquier período de tiempo, iii) con cualquier otra modalidad de tratamiento y iv) en el período pre, peri o posoperatorio. Los resultados se estratificaron para el ARH2 usado.

Obtención y análisis de los datos: 

La búsqueda bibliográfica identificó 142 artículos. En el análisis final se incluyeron seis estudios, publicados desde 1995 hasta 2007, con un total de 1229 pacientes. Todos los pacientes se analizaron por intención de tratar según su asignación inicial. Los logaritmos de los cocientes de riesgos instantáneos y los errores estándar de los efectos del tratamiento (en la supervivencia general) se calcularon mediante el paquete estadístico Cochrane RevMan Version 5. Los cocientes de riesgos instantáneos y los errores estándar se registraron de las publicaciones de ensayos y, cuando estaban disponibles, se calcularon desde las curvas publicadas de supervivencia actuarial mediante una hoja de cálculo diseñada para esta finalidad (www.biomedcentral.com/content/supplementary/1745-6215-8-16-S1.xls).

Resultados principales: 

De los seis ensayos identificados, cinco usaron cimetidina como el ARH2 experimental, mientras que uno usó ranitidina. Hubo una tendencia hacia una mejor supervivencia cuando se utilizaron los ARH2 como tratamiento adyuvante en pacientes que fueron sometidos a una cirugía con intención curativa para el cáncer colorrectal (CRI 0,70; IC del 95%: 0,48; -1,03, P = 0,07). El análisis de los cinco ensayos de cimetidina (n = 421) reveló una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia general (CRI 0,53; IC del 95%: 0,32 a 0,87).

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