Inmunoterapia activa específica de antígeno para el cáncer de ovario

Antecedentes
El cáncer de ovario es la principal causa de muerte entre los cánceres ginecológicos. El tratamiento estándar consiste en cirugía y quimioterapia. Las respuestas a la quimioterapia suelen ser buenas; sin embargo, la mayoría de las mujeres experimentan recidivas, para las cuales no hay tratamientos curativos disponibles. La presencia de ciertas células inmunes en los tumores se asocia con una mayor supervivencia. Lo anterior indica que la estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales (es decir, la inmunoterapia) podría ser un enfoque útil para mejorar los resultados entre las mujeres con cáncer de ovario.

Pregunta de la revisión
En esta revisión se evalúa la factibilidad de la inmunoterapia activa específica de antígeno. La inmunoterapia activa específica de antígeno tiene como objetivo inducir respuestas inmunitarias antitumorales mediante la administración de un antígeno tumoral, una molécula que es expresada por las células tumorales y que apenas es expresada por las células sanas. Los autores de la revisión reunieron información sobre los resultados clínicos, las respuestas inmunológicas y los efectos secundarios.

Principales hallazgos
Se identificaron 67 estudios que incluyeron 3632 mujeres con cáncer de ovario y se publicaron entre 1966 y 2017. La estrategia descrita con mayor frecuencia fue la administración de anticuerpos contra el antígeno tumoral CA-125 (2347 participantes en 17 estudios). En su mayoría los estudios evaluaron principalmente la seguridad y las respuestas inmunológicas. Entre el 7% y el 30% de las participantes presentaron síntomas gastrointestinales y gripales graves. Los investigadores detectaron con frecuencia anticuerpos y células inmunitarias que reconocían el antígeno tumoral CA-125, aunque las tasas de respuesta variaron entre los distintos estudios. A pesar de estas prometedoras respuestas inmunológicas, cuatro grandes estudios no informaron ventajas de supervivencia para las participantes tratados con anticuerpos dirigidos por el CA-125, en comparación con las que recibieron placebo.

En el caso de las estrategias que no dependen de la administración de anticuerpos, todavía no es posible establecer conclusiones similares. En general, los autores de los estudios informan de que el tratamiento fue bien tolerado y se observaron con mayor frecuencia efectos secundarios inflamatorios en el lugar de la inyección. Los investigadores observaron respuestas del sistema inmunológico para la mayoría de las estrategias estudiadas, pero el efecto beneficioso clínico de esas estrategias aún se debe evaluar en ensayos grandes.

Certeza de la evidencia y conclusiones
Debido a que actualmente no se dispone de evidencia de certeza alta de un beneficio clínico, el tratamiento con anticuerpos contra el CA-125 no se debería incorporar al tratamiento estándar en su forma actual.

Debido a la falta de uniformidad en los estudios incluidos se recomienda firmemente la adopción universal de definiciones de respuesta, guías para informar los eventos adversos y directivas para la realización y el informe de los ensayos. Además, se esperan los resultados de los ensayos controlados aleatorizados (ECA) en curso, y se deberían realizar más ECA.

Conclusiones de los autores: 

Se concluye que a pesar de las respuestas inmunológicas alentadoras, todavía no está disponible para el cáncer de ovario una inmunoterapia activa específica de antígeno clínicamente efectiva. Los resultados se deben interpretar con cautela, ya que los autores de la revisión encontraron una importante escasez de información pertinente para la evaluación del riesgo de sesgo en los ECA y en los no ECA.

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Antecedentes: 

Esta es la segunda actualización de la revisión publicada por primera vez en The Cochrane Library (2010, Número 2) y actualizada posteriormente (2014, Número 9).

A pesar de los adelantos en la quimioterapia, el pronóstico del cáncer de ovario aún es deficiente. La inmunoterapia activa específica de antígeno tiene como objetivo inducir una respuesta inmunitaria antitumoral específica de antígeno tumoral como tratamiento alternativo para el cáncer de ovario.

Objetivos: 

Objetivo primario
• Evaluar la eficacia clínica de la inmunoterapia activa específica de antígeno para el tratamiento del cáncer de ovario, evaluada por la respuesta del tumor medida por los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) o los niveles de antígeno de cáncer (CA)-125, la respuesta al tratamiento posterior a la inmunoterapia y las diferencias en la supervivencia

◦ Además, se registró el número de respuestas humorales y celulares específicas de antígeno observadas
Objetivo secundario
• Establecer qué combinaciones de estrategias inmunoterapéuticas con antígenos tumorales proporcionan los mejores resultados inmunológicos y clínicos

Métodos de búsqueda: 

Para la versión anterior de esta revisión, se realizó una búsqueda sistemática en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL; 2009, Número 3), en The Cochrane Library, el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cáncer Ginecológico (Cochrane Gynaecological Cancer Group), las bases de datos MEDLINE y Embase y clinicaltrials.gov (1966 a julio 2009). También se realizaron búsquedas manuales en las actas de las reuniones anuales pertinentes (1996 a julio 2009).

Para la primera actualización de esta revisión la búsqueda se extendió hasta octubre 2013, y para esta actualización, hasta julio 2017.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorizados (ECA), así como estudios no aleatorizados (no ECA) que incluyan pacientes con cáncer de ovario epitelial independientemente del estadio de la enfermedad y que hayan recibido tratamiento con inmunoterapia activa específica de antígeno, independientemente del tipo de vacuna, el antígeno utilizado, el adyuvante utilizado, la vía de vacunación, el programa y las medidas de resultado clínicas o inmunológicas informadas.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente. Se evaluó el riesgo de sesgo para los ECA según los procedimientos metodológicos estándar esperados por Cochrane, y para los no ECA mediante una selección de dominios de calidad considerados como los más aplicables a los no ECA.

Resultados principales: 

Se incluyeron 67 estudios (con 3632 mujeres con cáncer de ovario epitelial). Las observaciones más sorprendentes de esta revisión se refieren a la falta de uniformidad en la realización y el informe de los estudios de inmunoterapia de fase temprana. Las definiciones de respuesta mostraron una variación significativa entre los ensayos, lo que hace que la comparación de los resultados de los ensayos sea poco fiable. Con frecuencia la información sobre los eventos adversos fue limitada. Además, los informes de los ECA y de los no ECA suelen carecer de la información pertinente necesaria para la evaluación del riesgo de sesgo. Por lo tanto, no es posible descartar sesgos graves en la mayoría de los ensayos incluidos. Sin embargo, es probable que los sesgos de selección, desgaste e informe selectivo hayan afectado a los estudios incluidos en esta revisión. Las calificaciones GRADE fueron altas solo para la supervivencia; para los otros resultados primarios las calificaciones GRADE fueron muy bajas.

Actualmente se dispone del mayor conjunto de evidencia para el tratamiento de anticuerpos contra el CA-125 (17 estudios, 2347 participantes; evidencia de certeza muy baja). Los estudios no aleatorizados de tratamiento con anticuerpos dirigidos al CA-125 indican una mejor supervivencia entre las pacientes con respuesta humoral o celular, con solo eventos adversos moderados. Sin embargo, tres ensayos grandes aleatorizados controlados con placebo no mostraron efectos beneficiosos clínicos, a pesar de la inducción de respuestas inmunitarias en aproximadamente el 60% de las pacientes. El tiempo hasta la recidiva con el anticuerpo monoclonal CA-125 frente a placebo, respectivamente, varió de 10,3 a 18,9 meses, versus 10,3 a 13 meses (seis ECA, 1882 participantes; evidencia de certeza alta). Solo un ECA proporcionó datos sobre la supervivencia general, con tasas de informe del 80% en el grupo de tratamiento y en el grupo placebo (tres ECA, 1062 participantes; evidencia de certeza alta). Otros estudios pequeños dirigidos a muchos antígenos tumorales diferentes mostraron resultados inmunológicos alentadores. Como estas estrategias todavía no se han probado en ECA, no es posible establecer inferencias fiables acerca de la eficacia clínica. Debido a los resultados inmunológicos alentadores y a los efectos secundarios y la toxicidad limitados, puede ser válida la exploración de la eficacia clínica en ECA grandes bien diseñados.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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