Inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) para el cáncer colorrectal metastásico

Antecedentes

El cáncer de colon o del recto que se ha diseminado a otros órganos (cáncer colorrectal metastásico) es una enfermedad que ocurre con frecuencia y habitualmente no se puede eliminar por vía quirúrgica. El tratamiento principal es la quimioterapia, el tratamiento dirigido(como los inhibidores de los RFCE, el tema de esta revisión) o ambos. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) es una proteína que se encuentra en las células y que tiene una función vital al promover el crecimiento celular. Los anticuerpos monoclonales son moléculas desarrolladas para acoplarse a una proteína particular y mejorar o reducir la acción en ese sitio proteico. Los anticuerpos monoclonales de los RFCE (AcM RFCE), como cetuximab y panitumumab, están dirigidos y bloquean específicamente a los RFCE, lo que detiene el crecimiento de las células cancerosas. Los estudios de investigación han indicado que es posible que los pacientes con mutaciones (cambios en los genes) en KRAS (un gen relacionado con los RFCE) no se beneficien de estos fármacos ("KRAS mutante"), pero los que no presentan las mutaciones ("KRAS tipo salvaje") sí se beneficien. Los estudios de investigación recientes también indican que es posible que los pacientes con mutaciones en otro gen relacionado (NRAS) tampoco se beneficien de estos fármacos, es decir, es necesario que los pacientes no presenten mutaciones en KRAS ni en NRAS (conocido también como "RAS tipo salvaje amplificado").

Otro tipo de fármaco que bloquea los RFCE, conocido como inhibidor de la tirosinquinasa (TKI RFCE) (p.ej. erlotinib y gefitinib), es efectivo para el tratamiento del cáncer de pulmón con mutaciones de los RFCE, pero sus efectos beneficiosos en el cáncer colorrectal no están claros.

Objetivos

Determinar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los AcM RFCE y los TKI RFCE en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. El objetivo primario fue examinar si estos fármacos prolongaron el tiempo antes de la progresión de la enfermedad (crecimiento de la enfermedad, generalmente definido como un crecimiento de más del 20% o desarrollo de una nueva metástasis), pero también se evaluó si los fármacos prolongaron la supervivencia, si hicieron que el tumor se redujera o si provocaron más efectos secundarios (particularmente erupción y diarreas).

Estudios de investigación

Se examinó la evidencia de los inhibidores de los RFCE en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se seleccionaron los estudios aleatorios que compararon a los pacientes que recibieron tratamiento estándar con los que recibieron tratamiento estándar más un inhibidor de los RFCE (el tipo de fármaco utilizado con mayor [AcM RFCE] o menor [TKI RFCE] frecuencia). Se examinaron los estudios publicados hasta septiembre de 2016 y se identificaron 33 estudios que incluyeron 15 025 participantes; 27 estudios consideraron los AcM RFCE y seis consideraron los TKI RFCE.

Resultados principales

El resultado principal fue que el agregado de los fármacos AcM RFCE al tratamiento estándar en los pacientes con tumores KRAS tipo salvaje reduce en el 30% el riesgo de progresión de la enfermedad. El riesgo de muerte se reduce en el 12% (es decir, en general los pacientes viven más tiempo), y las probabilidades de reducción del tumor aumentan del 31% al 46%. En los pacientes con KRAS y NRAS (RAS amplificado) tipo salvaje, el riesgo de progresión de la enfermedad se reduce en el 40%; el riesgo de muerte se reduce en el 23%; y la tasa de reducción del tumor aumenta del 21% al 48%.

No hubo evidencia de diferencias en el resultado entre la combinación de AcM RFCE más quimioterapia y la combinación de bevacizumab (otro fármaco dirigido) más quimioterapia.

No hubo evidencia de que la administración de TKI RFCE mejore los resultados, aunque el número de participantes estudiados (y ensayos) fue demasiado pequeño para un análisis formal.

No hubo evidencia de que el agregado de AcM RFCE a la quimioterapia y a bevacizumab mejore los resultados, y en realidad se encontró que aumenta la toxicidad.

Calidad de la evidencia

En general la evidencia identificada fue de calidad moderada a alta. El motivo principal para no calificar la evidencia de todos los resultados como de alta calidad fue que en algunos estudios los médicos tratantes evaluaron los exámenes de sus pacientes relacionados con la reducción o el crecimiento del tumor, y su conocimiento del tratamiento recibido por el paciente dio lugar a un mayor riesgo de sesgo. Otro motivo para calificar la evidencia como de menor calidad fue que entre los estudios agrupados hubo diferencias en los cálculos de los metanálisis (heterogeneidad).

Conclusiones de los autores: 

El agregado de AcM RFCE a la quimioterapia o a la mejor atención de apoyo mejora la supervivencia libre de progresión (evidencia de calidad moderada a alta), la supervivencia general (evidencia de alta calidad) y la tasa de respuesta tumoral (evidencia de calidad moderada a alta), pero puede aumentar la toxicidad en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con exón 2 del gen KRAS tipo salvaje o RAS tipo salvaje amplificado (evidencia de calidad moderada). El agregado de TKI RFCE al tratamiento estándar no mejora los resultados clínicos. Los AcM RFCE combinados con bevacizumab no tienen valor clínico (evidencia de muy baja calidad). Los estudios futuros se deben centrar en la secuenciación óptima y los marcadores biológicos predictivos y obtener datos sobre la calidad de vida.

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Antecedentes: 

Los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) impiden el crecimiento celular y han mostrado tener efectos beneficiosos en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico si se utilizan como agentes únicos o en combinación con quimioterapia. Se ha mostrado un efecto beneficioso claro en los ensayos de anticuerpos monoclonales de los RFCE (AcM RFCE) pero no en los de inhibidores de la tirosinquinasa de los RFCE (TKI RFCE). Sin embargo, en este momento existe controversia en cuanto a qué poblaciones de pacientes obtienen un efecto beneficioso máximo de la inhibición de los RFCE y cuándo se deben utilizar en el paradigma del tratamiento del cáncer colorrectal metastásico para aumentar al máximo la eficacia y disminuir la toxicidad.

Objetivos: 

Determinar la eficacia, el perfil de seguridad y los posibles efectos perjudiciales de los inhibidores de los RFCE en el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuando se administran solos, en combinación con quimioterapia o con otros agentes biológicos.

El resultado primario de interés fue la supervivencia libre de progresión; los resultados secundarios incluyeron la supervivencia general, la tasa de respuesta tumoral, la calidad de vida y los eventos adversos.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), The Cochrane Library, número 9, 2016; Ovid MEDLINE (desde 1950); y en Ovid Embase (desde 1974) el 9 septiembre 2016; y en ClinicalTrials.gov y en la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP) el 14 marzo 2017. También se hicieron búsquedas en las principales actas de congresos de oncología ESMO, ASCO y en ASCO GI desde 2012 hasta diciembre 2016. Además, se examinaron las listas de referencias de las publicaciones elegibles y se contactó con los autores correspondientes de los ensayos para obtener más información cuando fue necesario.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios en participantes con cáncer colorrectal metastásico que compararon: 1) combinación de AcM RFCE y "tratamiento estándar" (ya sea quimioterapia o mejor atención de apoyo) con el tratamiento estándar solo, 2) combinación de TKI RFCE y tratamiento estándar con tratamiento estándar solo, 3) combinación de inhibidor de los RFCE (ya sea AcM o TKI) y tratamiento estándar con otro inhibidor de los RFCE (o el mismo inhibidor con un régimen de dosis diferente) y tratamiento estándar, o 4) combinación de inhibidor de los RFCE (ya sea AcM o TKI), tratamiento antiangiogénico y tratamiento estándar y tratamiento estándar, con tratamiento antiangiogénico y tratamiento estándar solos.

Obtención y análisis de los datos: 

Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar definidos por Cochrane. Las estadísticas de resumen de las variables principales de evaluación utilizaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) con los intervalos de confianza (IC) del 95% para la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión, y los odds ratios (OR) para la tasa de respuesta (TR) y la toxicidad. Los análisis de subgrupos se realizaron por el estado del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS, por sus siglas en inglés) y del homólogo del oncogén viral RAS del neuroblastoma (V-Ras, por sus siglas en inglés) (NRAS), en primer lugar por el estado de la prueba del exón 2 del gen KRAS (tipo mutante o salvaje) y también por el estado de la prueba del KRAS/NRAS amplificado (cualquier mutación presente o tipo salvaje).

Resultados principales: 

Para el análisis se identificaron 33 ensayos controlados aleatorios (15 025 participantes), que incluyen ensayos de AcM RFCE y TKI RFCE. Al examinar los estudios hubo riesgo significativo de sesgo, en particular con respecto al riesgo de sesgo de selección (15/33 riesgo incierto, 1/33 alto riesgo), el sesgo de realización (9/33 riesgo incierto, 9/33 alto riesgo) y el sesgo de detección (7/33 riesgo incierto, 11/33 alto riesgo).

Agregar AcM RFCE al tratamiento estándar a la población con exón 2 del gen KRAS tipo salvaje mejora la supervivencia libre de progresión (CRI 0,70; IC del 95%: 0,60 a 0,82; evidencia de alta calidad), la supervivencia general (CRI 0,88; IC del 95%: 0,80 a 0,98; evidencia de alta calidad) y la tasa de respuesta (OR 2,41; IC del 95%: 1,70 a 3,41; evidencia de alta calidad). Se observó evidencia de heterogeneidad estadística significativa en estos tres análisis (supervivencia libre de progresión: I2 = 76%; supervivencia general: I2 = 40%; y tasa de respuesta: I2 = 77%), debido probablemente al agrupamiento de los estudios que investigaron la administración de AcM RFCE en diferentes líneas de tratamiento. Las tasas de toxicidad general grado 3 a 4, diarrea y erupción cutánea aumentaron (evidencia de calidad moderada para los tres resultados), pero no hubo evidencia de un aumento en las tasas de neutropenia.

En la población con RAS tipo salvaje amplificado (sin mutaciones en KRAS ni en NRAS), el agregado de AcM RFCE mejoró la supervivencia libre de progresión (CRI 0,60; IC del 95%: 0,48 a 0,75; evidencia de calidad moderada) y la supervivencia general (CRI 0,77; IC del 95%: 0,67 a 0,88; evidencia de alta calidad). La tasa de respuesta también mejoró (OR 4,28; IC del 95%: 2,61 a 7,03; evidencia de calidad moderada). En el análisis de la supervivencia libre de progresión se observó heterogeneidad estadística significativa (I2 = 61%), debido probablemente al agrupamiento de estudios que combinaron AcM RFCE con quimioterapia con estudios de monoterapia.

No se observó evidencia de diferencias estadísticamente significativas cuando se comparó AcM RFCE con bevacizumab en cuanto a la supervivencia libre de progresión (CRI 1,02; IC del 95%: 0,93 a 1,12; evidencia de alta calidad) o a la supervivencia general (CRI 0,84; IC del 95%: 0,70 a 1,01; evidencia de calidad moderada). Se observó heterogeneidad estadística significativa en el análisis de la supervivencia general (I2 = 51%), debido probablemente al agrupamiento de estudios de primera línea y segunda línea.

El agregado de TKI RFCE al tratamiento estándar en participantes molecularmente no seleccionados no mostró efectos beneficiosos en grupos de datos limitados (no se realizó el metanálisis). El agregado de AcM RFCE a bevacizumab más quimioterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con exón 2 del gen KRAS tipo salvaje no mejoró la supervivencia libre de progresión (CRI 1,04; IC del 95%: 0,83 a 1,29; evidencia de muy baja calidad), la supervivencia general (CRI 1,00; IC del 95%: 0,69 a 1,47; evidencia de baja calidad), ni la tasa de respuesta (OR 1,20; IC del 95%: 0,67 a 2,12; evidencia de muy baja calidad) pero aumentó la toxicidad (OR 2,57; IC del 95%: 1,45 a 4,57; evidencia de baja calidad). Se observó heterogeneidad significativa entre los estudios en la mayoría de los análisis.

En los estudios identificados hubo información escasa sobre la calidad de vida.

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