Combinaciones de insulina e hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes tipo 2 bajo tratamiento con insulina

Introducción

Muchas guías sobre la diabetes tipo 2 recomiendan un nivel de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) menor que 7%. Los niveles séricos de HbA1c expresan el control glucémico, o de la glucosa, durante un periodo prolongado (dos a tres meses). Durante la evolución de la diabetes tipo 2 resultará cada vez más difícil alcanzar estos niveles exclusivamente con modificaciones en el "estilo de vida" (dieta, ejercicio o ambos) e hipoglucemiantes orales. Por último, una cantidad importante de pacientes necesitará tratamiento con insulina para un mejor control de la glucemia. El tratamiento con insulina puede comenzar con insulina sola, esto se conoce como monoterapia (significa que se interrumpirán los hipoglucemiantes orales), o combinada con hipoglucemiantes orales. En el primer caso, los hipoglucemiantes orales pueden agregarse en una etapa posterior, cuando la monoterapia con insulina no logre alcanzar un nivel adecuado de HbA1c. La hipoglucemia y el aumento de peso son los efectos secundarios más frecuentes y mejor conocidos del tratamiento con insulina. El agregado de agentes orales a la insulina puede reducir la dosis necesaria de insulina y, en consecuencia, disminuir los efectos secundarios relacionados con la insulina. Sin embargo, puede haber otros efectos secundarios específicos de los diversos hipoglucemiantes orales.

Pregunta de la revisión

Evaluar los efectos de la monoterapia con insulina y la incorporación de antidiabéticos orales en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina, pero que no tienen un adecuado control de la glucemia.

Antecedentes

No queda claro si los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados solo con insulina y sin un adecuado control de la glucemia deberían continuar con insulina sola o si pueden obtener un beneficio incorporando un antidiabético oral al tratamiento con insulina.

Características de los estudios

Los 37 estudios incluidos eran ensayos controlados aleatorios (estudios clínicos donde los pacientes se asignaron al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento). Su duración varió entre dos y 12 meses. El número total de participantes fue de 3227. Se compararon varios tipos de monoterapia con insulina (insulina de acción prolongada o intermedia de una dosis diaria, premezcla de insulina dos veces al día, tratamiento con insulina de acción inmediata en varias inyecciones) combinados con diferentes tipos de comprimidos antidiabéticos: sulfonilureas (como glibenclamida/gliburida), metformina, inhibidores de la alfaglucosidasa (como acarbosa), pioglitazona e inhibidores de la DPP-4 (como saxagliptina).

Resultados clave

La incorporación de agentes orales a la monoterapia con insulina redujo la HbA1c entre 0,4% y 1%. La mayoría de las combinaciones de antidiabéticos orales con insulina produjo una reducción en la dosis diaria requerida de insulina, mientras que la dosis diaria de insulina debió aumentarse o se mantuvo estable en los participantes con monoterapia con insulina. En los estudios que informaron episodios de hipoglucemia, los eventos graves fueron poco frecuentes y se observó hipoglucemia leve a moderada en cantidades similares cuando se comparó la monoterapia con insulina con la combinación de antidiabéticos orales con insulina. Sin embargo, la mayoría de los estudios que incorporaron sulfonilureas a la insulina informó una cantidad mayor de episodios hipoglucémicos. Además, la incorporación de sulfonilureas a la insulina produjo un aumento de peso de 0,4 kg a 1,9 kg en comparación con -0,8 kg a 2,1 kg, en los grupos de monoterapia con insulina. El tratamiento de combinación de pioglitazona e insulina produjo un promedio de aumento de peso de 3,8 kg en comparación con la monoterapia con insulina. La diferencia en el promedio de aumento de peso con el tratamiento combinado de metformina e insulina comparado con la monoterapia con insulina fue de 2,1 kg menos, a favor del tratamiento combinado. Los efectos secundarios gastrointestinales, como flatulencias y diarrea, se informaron mayormente con la metformina y los inhibidores de la alfaglucosidasa. La incorporación de pioglitazona a la insulina en comparación con la monoterapia con insulina produjo una cantidad mayor de casos de edema (retención de líquidos en el cuerpo) e insuficiencia cardiaca. Solamente un estudio evaluó la satisfacción del participante con el tratamiento y no se observaron diferencias importantes entre la incorporación de glimepirida o de metformina-glimepirida a la insulina comparada con la monoterapia con insulina. Ningún estudio evaluó la mortalidad por todas las causas, la morbilidad relacionada con la diabetes ni la calidad de vida relacionada con la salud.

Estas pruebas están actualizadas hasta noviembre 2015.

Calidad de las pruebas

Casi un tercio de los estudios tenía 30 participantes o menos. Muchos estudios parecían carecer de poder estadístico y, por lo tanto, probablemente no lograron responder su propia pregunta de investigación. Esto podría significar que no se hayan detectado algunas posibles diferencias importantes entre los grupos de intervención y de control. Sólo cinco estudios tuvieron un seguimiento de 12 meses.

Conclusiones de los autores: 

La incorporación de todos los hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina y con un control inadecuado de la glucemia tiene efectos positivos en el control de la glucemia y en las necesidades de insulina. La incorporación de sulfonilureas produce más eventos hipoglucémicos. El aumento de peso adicional solo puede evitarse incorporando metformina a la insulina. Hay que tener en cuenta otros efectos adversos comprobados de los hipoglucemiantes orales a la hora de prescribir hipoglucemiantes orales combinados con el tratamiento con insulina.

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Antecedentes: 

No queda claro si los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con monoterapia con insulina y con un control inadecuado de la glucemia deberían continuar con la insulina como monoterapia, o si se puede obtener un beneficio incorporando hipoglucemiantes al tratamiento con insulina.

Objetivos: 

Evaluar los efectos de la monoterapia con insulina en comparación con el agregado de hipoglucemiantes a la monoterapia con insulina, en pacientes con diabetes tipo 2 que ya se están tratando con insulina y que tienen un control inadecuado de la glucemia.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, Embase, ClinicalTrials.gov, la World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) y en listas de referencias de artículos. La fecha de la última búsqueda para todas las bases de datos fue noviembre 2015.

Criterios de selección: 

Ensayos clínicos controlados aleatorios de al menos dos meses de duración que compararon la monoterapia con insulina con combinaciones de insulina y uno o más hipoglucemiantes, en pacientes con diabetes tipo 2.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los ensayos, evaluaron el riesgo de sesgo, extrajeron los datos y evaluaron de la calidad general de las pruebas mediante GRADE. Se realizó un resumen estadístico de los datos solo si estos estaban disponibles, si eran suficientemente similares y si la calidad era suficiente. Se realizó el análisis estadístico según las guías estadísticas del Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions).

Resultados principales: 

Se incluyeron 37 ensayos con 40 comparaciones de tratamientos que involucraron a 3227 participantes. La duración de las intervenciones varió de dos a 12 meses para los ensayos paralelos y de dos a cuatro meses para los ensayos cruzados.

La mayoría de los ensayos tuvo un riesgo de sesgo poco claro en diversos dominios del riesgo de sesgo. Catorce ensayos exhibieron un riesgo de sesgo elevado, principalmente en el sesgo de procedimiento y de detección. Se comparó la insulina combinada con sulfonilureas con la monoterapia con insulina; incluidos los regímenes de una dosis diaria de acción prolongada, una dosis diaria de acción intermedia, una premezcla de insulina dos veces al día y el régimen basal-bolo (varias inyecciones) (17 comparaciones: glibenclamida = 11, glipizida = 2, tolazamida = 2, gliclazida = 1, glimepirida = 1), metformina (11 comparaciones), pioglitazona (cuatro comparaciones), inhibidores de la alfaglucosidasa (cuatro comparaciones: acarbosa = 3, miglitol = 1), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inhibidores de la DPP-4) (tres comparaciones: vildagliptina = 1, sitagliptina = 1, saxagliptina = 1) y la combinación de metformina y glimepirida (una comparación). Ningún ensayo evaluó la mortalidad por todas las causas, la morbilidad relacionada con la diabetes y la calidad de vida relacionada con la salud. Solamente un ensayo evaluó la satisfacción del paciente con el tratamiento y no reveló diferencias importantes entre la incorporación ya sea de glimepirida o metformina y glimepirida a la insulina, en comparación con la monoterapia con insulina.

El tratamiento combinado (TC) de insulina-sulfonilurea comparado con la monoterapia con insulina (MI) tuvo una DM en la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) de -1% (intervalo de confianza del 95%: -1,6 a -0,5); P < 0,01; 316 participantes; nueve ensayos; pruebas de baja calidad. El TC de insulina-metformina comparado con la MI tuvo una DM en la HbA1c de -0,9% (IC del 95%: -1,2 a -0,5); P < 0,01; 698 participantes; nueve ensayos; pruebas de baja calidad. No se pudo agrupar los resultados de la incorporación de pioglitazona a la insulina. La insulina combinada con inhibidores de la alfaglucosidasa comparada con la MI tuvo una DM en la HbA1c de -0,4% (IC del 95%: -0,5 a -0,2); P < 0,01; 448 participantes; tres ensayos; pruebas de baja calidad). La insulina combinada con inhibidores de la DPP-4 comparada con la MI tuvo una DM en la HbA1c de -0,4% (IC del 95%: -0,5 a -0,4); P < 0,01; 265 participantes; dos ensayos; pruebas de baja calidad. En la mayoría de los ensayos los participantes con TC necesitaron menos insulina, mientras que las necesidades de insulina aumentaron o se mantuvieron estables en los participantes con MI.

No se realizó un metanálisis de los eventos hipoglucémicos, debido a que los estudios incluidos utilizaron diferentes definiciones. En la mayoría de los ensayos la combinación de insulina-sulfonilurea provocó una cantidad mayor de episodios leves de hipoglucemia, en comparación con el grupo de MI (rango: 2,2 a 6,1 episodios por participante con TC versus 2,0 a 2,6 episodios por participante con MI; pruebas de baja calidad). El TC con pioglitazona también produjo una cantidad mayor de episodios hipoglucémicos leves a moderados en comparación con la MI (rango de 15 a 90 episodios versus nueve a 75 episodios, respectivamente; pruebas de baja calidad. Los ensayos que informaron episodios hipoglucémicos en las otras combinaciones hallaron cantidades similares de eventos hipoglucémicos leves a moderados (pruebas de baja calidad).

La incorporación de sulfonilureas produjo un aumento de peso adicional de 0,4 kg a 1,9 kg versus -0,8 kg a 2,1 kg en el grupo de MI (220 participantes; siete ensayos; pruebas de baja calidad). El TC de pioglitazona provocó un mayor aumento de peso en comparación con la MI: DM 3,8 kg (IC del 95%: 3,0 a 4,6); P < 0,01; 288 participantes; dos ensayos; pruebas de baja calidad. El TC con metformina se asoció con pérdida de peso: DM -2,1 kg (IC del 95%: -3,2 a -1,1), P < 0,01; 615 participantes; siete ensayos; pruebas de baja calidad). El TC con inhibidores de la DPP-4 exhibió un aumento de peso de -0,7 a 1,3 kg versus 0,6 a 1,1 kg en el grupo de MI (362 participantes; dos ensayos; pruebas de baja calidad). El TC con alfaglucosidasa en comparación con la MI reveló una DM de -0,5 kg (IC del 95%: -1,2 a 0,3); P = 0,26; 241 participantes; dos ensayos; pruebas de baja calidad.

Los pacientes de TC con metformina (rangos de 7% a 67% versus 5% a 16%) y de TC con inhibidores de la alfaglucosidasa (14% a 75% versus 4% a 35%) presentaron más efectos adversos gastrointestinales, en comparación con los participantes con MI. Dos ensayos informaron una mayor frecuencia de edema con el TC con pioglitazona (rango: 16% a 18% versus 4% a 7% con la MI).

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