Tratamiento habitual con formoterol y esteroides inhalados para el asma crónica: eventos adversos graves

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Antecedentes
El asma es una enfermedad de los pulmones. Los síntomas incluyen sibilancias, disnea y opresión torácica. Se han identificado dos características principales del asma: la inflamación subyacente, que puede tratarse con esteroides diarios y la broncoconstricción (tensión de los músculos que rodean los tubos pequeños en los pulmones), que puede tratarse con un beta2-agonista para relajar los músculos.

Cuando no es posible controlar el asma con esteroides inhalados diarios en dosis baja, muchas guías sobre el asma recomiendan la administración diaria adicional de beta2-agonistas de acción prolongada (como formoterol). Aunque se sabe que los beta2-agonistas de acción prolongada son beneficiosos para la función pulmonar, los síntomas, la calidad de vida y las exacerbaciones, durante muchos años ha existido controversia en cuanto a la seguridad del uso habitual de beta2-agonistas en pacientes con asma. Éste es el tema que se intentó explorar en esta revisión.

Pregunta de la revisión
Se evaluó el riesgo de muerte y de eventos adversos graves no mortales en ensayos clínicos que comparaban formoterol y esteroides inhalados administrados de forma habitual con la misma dosis de esteroides inhalados en adultos y niños con asma.

Resultados clave
Se analizaron datos de 20 estudios en adultos y siete en niños; dichos estudios incluyeron a participantes con asma de diferente gravedad, y la mayoría de los participantes habían sido tratados anteriormente con esteroides inhalados administrados de forma habitual (en una gran diversidad de dosis). El número de niños estudiados fue insuficiente para permitir una conclusión sólida. Sin embargo, un gran ensayo en niños está ahora en curso.

Se informaron siete muertes entre los 13 366 participantes. Seis de estas muertes, incluida una relacionada con el asma, se informaron en adultos que recibieron formoterol y esteroides inhalados, y una muerte ocurrió en un participante que estaba recibiendo esteroides inhalados solos. Debido a que se informaron pocas muertes en estos ensayos, no es posible establecer de forma concluyente si la administración de formoterol y esteroides inhalados reduce o aumenta el riesgo de muerte en comparación con la administración de esteroides inhalados solos.

El número de pacientes que experimentó eventos adversos graves por cualquier causa fue muy similar en adultos que recibieron y que no recibieron formoterol. Se observó una reducción significativa de los eventos adversos graves en participantes adultos con asma que estaban recibiendo formoterol en combinación con corticosteroides inhalados de forma habitual.

Calidad de la evidencia
La calidad de los datos fue moderada para los adultos, pero deficiente para los niños porque los datos en los niños eran insuficientes. Todos los ensayos fueron patrocinados por fabricantes del fármaco. Por lo tanto, hubo dudas en cuanto a que podría haberse introducido sesgo al atribuir el asma como la causa de los eventos graves, debido a que estos datos no se evaluaron de forma independiente. Los ensayos eran a doble ciego; sin embargo, el formoterol puede tener un gran impacto sobre los síntomas del asma, y los que decidieron sobre la causa de los eventos podrían haber imaginado qué tratamiento se estaba administrando.

Conclusión
No fue posible declarar con seguridad que el agregado de formoterol a los esteroides inhalados no conlleva riesgos de aumentar el número de muertes en comparación con esteroides inhalados solos. Por otro lado, no se hallaron pruebas definitivas de efectos perjudiciales graves, y sólo se informó una muerte relacionada con el asma durante 4200 pacientes-años de observación en pacientes tratados con formoterol. Con el agregado de los estudios nuevos en 2012, se encontró un riesgo menor de eventos adversos graves no mortales atribuidos al asma al combinar formoterol con esteroides inhalados.

Glosario: eventos adversos graves:eventos que son potencialmente mortales, requieren la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización existente, o dan lugar a una discapacidad/incapacidad persistente o significativa o a un defecto congénito.

Este resumen Cochrane en términos sencillos se actualizó en agosto de 2012.

Conclusiones de los autores: 

A partir de las pruebas de esta revisión, no es posible asegurar a los pacientes con asma que el uso habitual de corticosteroides inhalados con formoterol no conlleva riesgos de aumentar la mortalidad en comparación con el uso de corticosteroides inhalados solos. Por otro lado, no se encontraron pruebas definitivas de efectos perjudiciales graves, y sólo se registró una muerte relacionada con el asma durante más de 4200 pacientes-años de observación con formoterol.

En adultos, no se observó ninguna diferencia significativa en los eventos adversos graves no mortales por todas las causas con formoterol y corticosteroides inhalados de forma habitual, aunque se observó una reducción significativa de los eventos adversos graves relacionados con el asma en comparación con corticosteroides inhalados solos.

En los niños, el número de eventos fue demasiado pequeño y, en consecuencia, los resultados son demasiado imprecisos para determinar si el aumento de los eventos adversos graves no mortales por todas las causas encontrados en el metanálisis anterior sobre formoterol administrado de forma habitual solo se suprime con el uso adicional de corticosteroides inhalados.

Se esperan los resultados de estudios de vigilancia amplios en curso ordenados por la Food and Drug Administration (FDA) para obtener más información. Las decisiones clínicas y la información a los pacientes sobre el uso habitual de formoterol deben considerar el equilibrio entre los beneficios sintomáticos conocidos del formoterol y el grado de incertidumbre asociado con sus posibles efectos perjudiciales.

Leer el resumen completo…
Antecedentes: 

Las pruebas de estudios epidemiológicos han indicado una conexión entre el uso de beta2agonistas y el aumento de la mortalidad por asma. Existe un gran debate en cuanto a las posibles conexiones causales de esta asociación y sobre si los beta2-agonistas de acción prolongada administrados de forma habitual (diaria) son seguros cuando se utilizan solos o junto con corticosteroides inhalados. Ésta es una revisión Cochrane actualizada.

Objetivos: 

Evaluar el riesgo de eventos adversos graves mortales y no mortales en pacientes con asma crónica que reciben formoterol con corticosteroides inhalados de forma habitual versus la misma dosis de corticosteroides inhalados solos.

Estrategia de búsqueda (: 

Los ensayos se identificaron mediante el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group). Se revisaron los sitios web de registros de ensayos clínicos en busca de datos de ensayos no publicados; También se examinaron las presentaciones de la Food and Drug Administration (FDA) con relación al formoterol. La fecha de la búsqueda más reciente fue agosto 2012.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos clínicos controlados con diseños paralelos cuando habían asignado al azar a los pacientes de cualquier edad y gravedad del asma al tratamiento habitual con formoterol y corticosteroides inhalados durante al menos 12 semanas.

Obtención y análisis de los datos: 

Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar recomendados por La Colaboración Cochrane. Los datos no publicados sobre mortalidad y eventos adversos graves se obtuvieron de los patrocinadores. Se evaluó la calidad de las pruebas mediante las recomendaciones GRADE.

Resultados principales: 

Después de la actualización de 2012, se incluyeron 20 estudios en 10 578 adultos y adolescentes y siete estudios en 2788 niños y adolescentes. Se encontraron datos de los eventos adversos graves mortales y no mortales por todas las causas en todos los estudios, y el riesgo general de sesgo se consideró bajo.

Ocurrieron seis muertes en los participantes que recibieron formoterol con corticosteroides inhalados de forma habitual, y una en un participante que recibió corticosteroides inhalados solos de forma habitual. La diferencia no fue estadísticamente significativa (odds ratio [OR] de Peto 3,56; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,79 a 16,03; pruebas de baja calidad). Todas las muertes se informaron en adultos, y se cree que una estuvo relacionada con el asma.

Los eventos adversos graves no mortales por cualquier causa fueron muy similares para cada tratamiento en adultos (OR de Peto 0,98; IC del 95%: 0,76 a 1,27; pruebas de calidad moderada), y hubo pruebas débiles que indicaron un aumento de los eventos en los niños que recibieron formoterol de forma habitual (OR de Peto 1,62; IC del 95%: 0,80 a 3,28; pruebas de calidad moderada).

A diferencia de los eventos adversos graves por todas las causas, el agregado de datos de ensayos nuevos significa que los eventos adversos graves relacionados con el asma y asociados con el formoterol ahora son significativamente menos en adultos que reciben formoterol con corticosteroides inhalados de forma habitual (OR de Peto 0,49; IC del 95%: 0,28 a 0,88; pruebas de calidad moderada). Aunque se informó un número mayor de eventos relacionados con el asma en los niños que recibieron formoterol de forma habitual, este hallazgo no fue estadísticamente significativo (OR de Peto 1,49; IC del 95%: 0,48 a 4,61; pruebas de baja calidad).

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