Pregunta de la revisión
¿Es seguro agregar formoterol habitual a los corticosteroides inhalados (CSI) en adultos o niños con asma?
Antecedentes
El asma es una enfermedad de los pulmones. Los síntomas incluyen sibilancias, disnea y opresión torácica. Dos características principales del asma son la inflamación y la broncoconstricción (tensión de los músculos alrededor de pequeños conductos en los pulmones) subyacentes. La inflamación se puede tratar con inhaladores de esteroides diarios. La broncoconstricción se puede tratar con un agonista beta2para relajar los músculos. Este fármaco abre las vías respiratorias y facilita la respiración. Los agonistas beta2 se pueden utilizar de dos maneras: para aliviar los síntomas de opresión torácica ("agonistas beta2 de acción corta") y para ayudar a prevenir la aparición de síntomas ("agonistas beta2 de acción prolongada" o ABAP).
Cuando el asma no es controlada con CSI en dosis diarias bajas, muchas guías para el asma recomiendan la administración diaria de ABAP adicionales, como el formoterol. Existe seguridad en cuanto a que los ABAP mejoran la función pulmonar, los síntomas, la calidad de vida y las exacerbaciones. Sin embargo, desde hace mucho tiempo existe controversia sobre la seguridad de estos fármacos para los pacientes con asma. Lo anterior es lo que se deseaba explorar en esta revisión al centrar el interés en los efectos perjudiciales graves y poco frecuentes. Los mismos se definen como eventos que ponen en peligro la vida, requieren el ingreso a hospital o la prolongación de la hospitalización existente, o dan lugar a una discapacidad o incapacidad persistente o significativa o a un defecto congénito.
Resultados clave
Se analizaron los datos de 29 estudios en 35 751 adultos y de 10 estudios en 4035 niños de hasta 17 años de edad. Los participantes de los estudios presentaban asma de diferente gravedad, y la mayoría había recibido tratamiento previo habitual con CSI (con un amplio rango de dosis). Hubo muy pocos niños en los estudios como para poder tener seguridad en cuanto a los efectos en los niños.
Se informó sobre 30 muertes en 35 751 adultos. Diecisiete de estas muertes se informaron en participantes que recibían formoterol y CSI, y 13 muertes en participantes que recibían CSI solos. Tres muertes informadas en adultos que recibían formoterol y CSI se debieron al asma, aunque no hubo muertes por asma con los CSI solos. No se informaron muertes en niños de hasta 17 años de edad.
El número de pacientes que experimentaron efectos perjudiciales graves por cualquier causa fue similar en adultos que recibieron o no formoterol. Aunque no hubo diferencias en el riesgo de efectos perjudiciales graves en los adultos con asma que recibieron formoterol de forma habitual combinados con CSI en comparación con CSI solos, no fue posible excluir de forma fiable una reducción o un aumento del riesgo de eventos en comparación con la administración de CSI solos.
Calidad de la evidencia
Hubo certeza moderada con respecto a los datos en adultos, pero menos certeza con respecto a los efectos del agregado de formoterol a los CSI en los niños. Debido al número escaso de muertes que ocurrieron en los estudios, aún no se cuenta con información suficiente para poder medir con precisión el riesgo de agregar formoterol a los CSI sobre el número de muertes.
Casi todos los ensayos fueron patrocinados por fabricantes de fármacos.
Otras preocupaciones fueron que la causa de los eventos adversos graves (es decir, si fueron juzgados por los autores de los ensayos como relacionados con el asma o no) no fue evaluada de forma independiente, y puede haber sido posible saber de qué grupo de tratamiento provenía el paciente que experimentó el evento adverso. Aunque los pacientes del ensayo no sabían si se les había administrado un medicamento simulado o el tratamiento activo, el formoterol tiene un efecto bastante grande sobre los síntomas. Este hecho dio lugar a que pudieran saber quién estaba tomando formoterol. No fue posible saber si lo anterior ocurrió o no, por lo que principalmente se consideraron los eventos por todas las causas, que no requieren una evaluación de la causa.
Conclusiones
No es posible establecer con seguridad que el agregado de formoterol a los CSI no conlleva ningún riesgo de aumento del número de muertes en comparación con los CSI solos. Por otro lado, no se encontró evidencia concluyente de un aumento en los efectos perjudiciales graves. Ocurrieron tres muertes relacionadas con el asma en un total de 12 777 adultos tratados con formoterol en combinación con CSI. No se encontró evidencia concluyente en cuanto al riesgo de efectos perjudiciales graves no mortales atribuidos al asma cuando el formoterol se combinó con CSI en adultos.
Este resumen en términos sencillos se actualizó hasta febrero 2019.
No se encontraron diferencias en el riesgo de muerte (por todas las causas o relacionadas con el asma) en los adultos que recibieron formoterol y CSI combinados versus CSI solos (evidencia de certeza moderada a baja). No se informaron muertes en niños y adolescentes. El riesgo de muerte al recibir cualquiera de los dos tratamientos fue muy bajo, aunque no es posible tener seguridad en cuanto a si hay una diferencia en la mortalidad al administrar formoterol de forma adicional a los CSI (evidencia de certeza baja).
No se encontraron diferencias en el riesgo de EAG no mortales de cualquier causa en adultos (evidencia de certeza alta). Una versión anterior de la revisión había mostrado un menor riesgo de EAG relacionados con el asma en adultos que recibían formoterol y CSI combinados; sin embargo, la inclusión de estudios nuevos ya no muestra una diferencia entre los tratamientos (evidencia de certeza moderada).
El número informado de niños y adolescentes con EAG fue escaso, por lo que aún hay dudas en cuanto a este grupo etario.
Se incluyeron los resultados de estudios grandes ordenados por la FDA. Las decisiones clínicas y la información proporcionada a los pacientes sobre el uso habitual de formoterol y CSI deben considerar el equilibrio entre los beneficios sintomáticos conocidos del formoterol y los CSI frente al grado de incertidumbre restante asociado con los posibles efectos perjudiciales.
La evidencia epidemiológica indicó una conexión entre la administración de agonistas beta2 y el aumento de la mortalidad por asma. Ha habido mucho debate acerca de si la administración habitual (diaria) de agonistas beta2 de acción prolongada (ABAP) es segura cuando estos fármacos se utilizan en combinación con corticosteroides inhalados (CSI). Esta revisión Cochrane actualizada incluye los resultados de dos ensayos grandes que reclutaron a 23 422 adolescentes y adultos por mandato de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos.
Evaluar el riesgo de mortalidad y de eventos adversos graves no mortales (EAG) en los ensayos que asignaron al azar a los participantes con asma crónica al formoterol habitual y corticosteroides inhalados versus la misma dosis de corticosteroides inhalados solos.
Se identificaron ensayos aleatorizados mediante el uso del Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group). Se verificaron los sitios web de los registros de ensayos clínicos en busca de datos de ensayos no publicados, así como las presentaciones de la FDA en relación con el formoterol. La fecha de la búsqueda más reciente fue febrero 2019.
Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con un diseño paralelo realizados en adultos, niños o ambos con asma de cualquier gravedad que recibieron tratamiento habitual con formoterol y CSI (separados o combinados) versus la misma dosis de CSI durante al menos 12 semanas.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por Cochrane. Se obtuvieron datos no publicados sobre la mortalidad y los EAG por parte de los patrocinadores de los estudios. Se evaluó la confianza en la evidencia mediante las recomendaciones GRADE. Los resultados primarios fueron la mortalidad por todas las causas y los eventos adversos graves no mortales por todas las causas.
Se encontraron 42 estudios elegibles para la inclusión y se incluyeron 39 estudios en los análisis: 29 estudios incluyeron a 35 751 adultos y 10 estudios incluyeron a 4035 niños y adolescentes. Los corticosteroides inhalados incluyeron beclometasona (dosis diaria medida de 200 a 800 µg), budesonida (200 a 1600 µg), fluticasona (200 a 250 µg) y mometasona (200 a 800 µg). La dosis medida de formoterol varió de 12 a 48 µg diarios. En la mayoría de los estudios se utilizaron CSI de combinación fija. Se consideró que el riesgo de sesgo de selección, de sesgo de realización y de sesgo de deserción fue bajo; sin embargo, la mayoría de los estudios no informaron una evaluación independiente de las causas de los EAG.
Muertes
Diecisiete de 18 645 adultos que recibieron formoterol y CSI y 13 de 17 106 adultos que recibieron CSI de forma habitual murieron por cualquier causa. El odds ratio (OR) de Peto agrupado fue de 1,25 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,61 a 2,56; evidencia de certeza moderada), lo que equivale a una muerte por cada 1000 adultos tratados con CSI solos durante 26 semanas; el riesgo correspondiente entre los adultos que recibieron formoterol y CSI también fue de una muerte (IC del 95%: 0 a 2 muertes). No se informaron muertes en los ensayos en niños y adolescentes (4035 participantes) (evidencia de certeza baja).
En cuanto a las muertes relacionadas con el asma, ningún niño ni adolescente murió a causa del asma, aunque tres de 12 777 adultos en el grupo de tratamiento de formoterol y CSI murieron a causa del asma (evidencia de certeza baja para ambos).
Eventos adversos graves no mortales
Un total de 401 adultos experimentaron un EAG no mortal por cualquier causa al recibir formoterol con CSI, en comparación con 369 adultos que recibieron CSI de forma habitual. El OR de Peto agrupado fue de 1,00 (IC del 95%: 0,87 a 1,16; evidencia de certeza alta, 29 estudios, 35 751 adultos). Por cada 1000 adultos tratados con CSI solos durante 26 semanas, 22 adultos tuvieron un EAG; el riesgo correspondiente para los que recibieron formoterol y CSI también fue de 22 adultos (IC del 95%: 19 a 25).
Treinta de 2491 niños y adolescentes experimentaron un EAG de cualquier causa al recibir formoterol con CSI, en comparación con 13 de 1544 niños y adolescentes que recibieron CSI solos. El OR de Peto agrupado fue de 1,33 (IC del 95%: 0,71 a 2,49; evidencia de certeza moderada, 10 estudios, 4035 niños y adolescentes). Por cada 1000 niños y adolescentes tratados con CSI solos durante 12,5 semanas, 8 tuvieron un EAG no mortal; el riesgo correspondiente entre los que recibieron formoterol y CSI fue de 11 niños y adolescentes (IC del 95%: 6 a 21).
Eventos adversos graves relacionados con el asma
Noventa adultos experimentaron un EAG no mortal relacionado con el asma al recibir formoterol y CSI, comparado con 102 que recibieron CSI solos. El OR de Peto agrupado fue de 0,86 (IC del 95%: 0,64 a 1,14; evidencia de certeza moderada, 28 estudios, 35 158 adultos). Por cada 1000 adultos tratados con CSI solos durante 26 semanas, seis adultos tuvieron un EAG no mortal relacionado con el asma; el riesgo correspondiente para los que recibieron formoterol y CSI fue de 5 adultos (IC del 95%: 4 a 7).
Entre los niños y adolescentes, nueve experimentaron un EAG no mortal relacionado con el asma al recibir formoterol y CSI, en comparación con cinco que recibieron CSI solos. El OR de Peto agrupado fue 1,18 (IC del 95%: 0,40 a 3,51; evidencia de certeza muy baja, 10 estudios, 4035 niños y adolescentes). Por cada 1000 niños y adolescentes tratados con CSI solos durante 12,5 semanas, 3 tuvieron un EAG no mortal relacionado con el asma; el riesgo correspondiente con formoterol y CSI fue 4 (IC del 95%: 1 a 11).
La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.