Retiro o reducción de la dosis de inhibidores de calcineurina para los receptores de un trasplante renal

¿Cuál es el problema?

Los inhibidores de calcineurina (ICN, ciclosporina y tacrolimús) son una parte importante del tratamiento para suprimir el sistema inmunológico y prevenir el rechazo de los riñones trasplantados. Sin embargo, los ICN puede causar hipertensión y cicatrización renal, lo que contribuye al empeoramiento de los factores de riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y pérdida del órgano trasplantado con el transcurso del tiempo.

Hay datos contradictorios sobre los resultados de retirar estos fármacos en los pacientes que reciben un trasplante renal; algunos estudios indican una mejor función renal, pero otros informan un riesgo moderado de desarrollar rechazo. Debido a esta falta de seguridad, se evaluaron los efectos beneficiosos y perjudiciales del retiro o la reducción de los ICN en los pacientes que reciben un trasplante renal para identificar qué enfoque fue más beneficioso.

¿Qué se hizo?
Se incluyeron 83 estudios que involucraron a más de 16 000 pacientes en la revisión. Se analizaron los estudios que compararon regímenes de dosis estándar de ICN con el retiro, la reducción o las dosis bajas de ICN en el período posterior al trasplante.

¿Qué se encontró?
Aunque el retiro del tratamiento con ICN dio lugar a más rechazos a corto plazo, no hubo cambios claros en la insuficiencia del órgano trasplantado, la muerte, la aparición de cáncer ni las infecciones. El reemplazo de los ICN con otro grupo de fármacos (los inhibidores de la mTOR) no cambió significativamente los resultados, excepto que hubo menos infecciones por citomegalovirus (CMV). Las dosis menores de ICN se asociaron con menos episodios de rechazo y pérdida del trasplante renal, pero sólo en el primer año y hasta cinco años después del trasplante.

Conclusiones
Se encontró que los resultados a largo plazo de la interrupción o la reducción gradual del tratamiento con ICN no fueron claros, y que los inhibidores de la mTOR pueden reducir las infecciones por CMV con un riesgo mayor de rechazo agudo. No hubo estudios suficientes con seguimiento a largo plazo para determinar con claridad qué tratamiento es mejor para los pacientes que reciben un trasplante renal.

Conclusiones de los autores: 

Evitar los ICN aumentó el rechazo agudo y retirar los ICN aumentó el rechazo agudo, pero redujeron la pérdida del injerto al menos a corto plazo. Las dosis bajas de ICN con regímenes de inducción redujeron el rechazo agudo y la pérdida del injerto, sin eventos adversos graves, también a corto plazo. La administración de mTOR-I redujo las infecciones por CMV, pero aumentó el riesgo de rechazo agudo. Estas conclusiones se deben considerar a la luz de la falta de datos a largo plazo en la mayoría de los estudios, en particular con respecto al rechazo crónico mediado por anticuerpos, y de la calidad metodológica subóptima de los estudios incluidos.

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Antecedentes: 

Los inhibidores de calcineurina (ICN) pueden reducir el rechazo agudo del trasplante y la pérdida inmediata del injerto, pero se asocian con efectos adversos significativos como hipertensión y nefrotoxicidad, que pueden contribuir al rechazo crónico. La toxicidad de los ICN ha dado lugar a que numerosos estudios investiguen las estrategias de retiro y reducción de los ICN. A pesar de lo anterior, aún no existe seguridad acerca de la reducción al mínimo ni el retiro de los ICN.

Objetivos: 

La presente revisión intentó examinar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la reducción o el retiro de los ICN en cuanto a la función y la pérdida del injerto, la incidencia de episodios de rechazo agudo, los efectos secundarios relacionados con el tratamiento (hipertensión, hiperlipidemia) y la muerte.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Riñón y Trasplante (Cochrane Kidney and Transplant's Specialised Register) hasta el 11 octubre 2016, mediante contacto con el especialista en información, utilizando términos de búsqueda relevantes para esta revisión. Los estudios contenidos en el registro especializado se identificaron mediante estrategias de búsquedas específicamente diseñadas para CENTRAL, MEDLINE y EMBASE; búsquedas manuales en actas de congresos; y búsquedas en el International Clinical Trials Register (ICTRP) Search Portal y ClinicalTrials.gov.

Criterios de selección: 

Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon regímenes farmacológicos que contenían ICN con regímenes farmacológicos alternativos (retiro, reducción o dosis bajas de ICN) en el período posterior al trasplante, sin restricción de edad ni de dosis.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, evaluaron la elegibilidad de los estudios, el riesgo de sesgo y extrajeron los datos. Los resultados se presentaron como cociente de riesgos (CR) o diferencias de medias (DM), con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Resultados principales: 

Se incluyeron 83 estudios con 16 156 participantes. La mayoría eran estudios abiertos; menos del 30% de los estudios informaron el método de asignación al azar y la ocultación de la asignación. El 60% de los estudios se analizaron según la intención de tratar y en 54 estudios se informaron todos los resultados predeterminados. Los sesgos de desgaste y de informe fueron inciertos en los estudios restantes, ya que los factores utilizados para valorar el sesgo se informaron de manera inconsistente. También se observó que el 50% (47 estudios) de los estudios fueron financiados por la industria farmacéutica.

Se clasificaron los estudios en cuatro grupos: Retirar o evitar los ICN, con o sin sustitución con inhibidores de la molécula diana de rapamicina en mamíferos (mTOR-I); y dosis baja de ICN con o sin mTOR-I. Los grupos de retiro se estratificaron de manera adicional como subgrupos de evitar y retirar para los resultados principales.

El retiro de los ICN puede dar lugar a rechazo (CR 2,54; IC del 95%: 1,56 a 4,12; evidencia de confiabilidad moderada), así como a poca o ninguna diferencia en cuanto a la muerte (CR 1,09; IC del 95%: 0,96 a 1,24; confiabilidad moderada) y es probable que reduzca ligeramente la pérdida del injerto (CR 0,85; IC del 95%: 0,74 a 0,98; evidencia de baja calidad). La hipertensión probablemente se redujo en el grupo de retiro de los ICN (CR 0,82; IC del 95%: 0,71 a 0,95; evidencia de confiabilidad baja), mientras que el retiro de los ICN puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en cuanto a las neoplasias malignas (CR 1,10; IC del 95%: 0,93 a 1,30; confiabilidad baja), así como a poca o ninguna diferencia en cuanto al citomegalovirus (CMV) (CR 0,87; IC del 95%: 0,52 a 1,45; confiabilidad baja)

Evitar los ICN puede dar lugar a un aumento del rechazo agudo (CR 2,16; IC del 95%: 0,85 a 5,49; confiabilidad baja), pero a poca o ninguna diferencia en la pérdida del injerto (CR 0,96; IC del 95%: 0,79 a 1,16; confiabilidad baja). El retiro tardío de los ICN aumentó el rechazo agudo (CR 3,21; IC del 95%: 1,59 a 6,48; confiabilidad moderada), pero probablemente redujo la pérdida del injerto (CR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,97; confiabilidad baja).

Los resultados fueron similares cuando evitar o retirar los ICN se combinó con la introducción de los mTOR-I; el rechazo agudo probablemente aumentó (CR 1,43; IC del 95%: 1,15 a 1,78; confiabilidad moderada) y probablemente hubo poca o ninguna diferencia en cuanto a la muerte (CR 0,96; IC del 95%: 0,69 a 1,36; confiabilidad moderada). La sustitución por los mTOR-I puede dar lugar a poca o ninguna diferencia en cuanto a la pérdida del injerto (CR 0,94; IC del 95%: 0,75 a 1,19; confiabilidad baja), así como a poca o ninguna diferencia en cuanto a la hipertensión (CR 0,86; IC del 95%: 0,64 a 1,15; moderada), y es probable que reduzca el riesgo de citomegalovirus (CMV) (CR 0,60; IC del 95%: 0,44 a 0,82; confiabilidad moderada) y las neoplasias malignas (CR 0,69; IC del 95%: 0,47 a 1,00; confiabilidad baja). Los linfoceles aumentaron con la sustitución por mTOR-I (CR 1,45; IC del 95%: 0,95 a 2,21; confiabilidad baja).

Las dosis bajas de ICN combinadas con mTOR-I probablemente aumentan la tasa de filtración glomerular (TFG) (DM 6,24 ml/min; IC del 95%: 3,28 a 9,119; confiabilidad moderada), reducen la pérdida del injerto (CR 0,75; IC del 95%: 0,55 a 1,02; confiabilidad moderada) y dan lugar a poca o ninguna diferencia en cuanto al rechazo agudo (CR 1,13 IC del 95%: 0,91 a 1,40; confiabilidad moderada). Se redujo la hipertensión (CR 0,98; IC del 95%: 0,80 a 1,20; confiabilidad baja), al igual que el CMV (CR 0,41; IC del 95%: 0,16 a 1,06; confiabilidad baja). Las dosis bajas de ICN más mTOR-I probablemente dan lugar a poca o ninguna diferencia en cuanto a las neoplasias malignas (CR 1,22; IC del 95%: 0,42 a 3,53; confiabilidad baja), así como a poca o ninguna diferencia en cuanto a la muerte (CR 1,16; IC del 95%: 0,71 a 1,90; confiabilidad moderada).

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