Retiro o reducción de la dosis de inhibidores de calcineurina para los receptores de un trasplante renal

¿Cuál es el problema?

Los inhibidores de calcineurina (ICN, ciclosporina y tacrólimus) son una parte importante del tratamiento para suprimir el sistema inmunológico y prevenir el rechazo de los riñones trasplantados. Sin embargo, los ICN pueden causar hipertensión y cicatrización renal, lo que contribuye al empeoramiento de los factores de riesgo de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y pérdida del órgano trasplantado con el transcurso del tiempo.

Existen datos contradictorios sobre los resultados de la retirada de estos fármacos de los receptores de trasplantes de riñón; algunos estudios sugieren una mejora de la función renal, pero otros informan de un riesgo moderado de desarrollar rechazo. Debido a esta falta de seguridad, se evaluaron los efectos beneficiosos y perjudiciales del retiro o la reducción de los ICN en los pacientes que reciben un trasplante renal para identificar qué enfoque fue más beneficioso.

¿Qué se hizo?
Se incluyeron 83 estudios que involucraron a más de 16 000 pacientes en la revisión. Se analizaron los estudios que compararon regímenes de dosis estándar de ICN con el retiro, la reducción o las dosis bajas de ICN en el período posterior al trasplante.

¿Qué se encontró?
Aunque el retiro del tratamiento con ICN dio lugar a más rechazos a corto plazo, no hubo cambios claros en la insuficiencia del órgano trasplantado, la muerte, la aparición de cáncer ni las infecciones. El reemplazo de los ICN con otro grupo de fármacos (los inhibidores de la mTOR) no cambió significativamente los resultados, excepto que hubo menos infecciones por citomegalovirus (CMV). Las dosis menores de ICN se asociaron con menos episodios de rechazo y pérdida del trasplante renal, pero sólo en el primer año y hasta cinco años después del trasplante.

Conclusiones
Se encontró que los resultados a largo plazo de la interrupción o la reducción gradual del tratamiento con ICN no fueron claros, y que los inhibidores de la mTOR pueden reducir las infecciones por CMV con un riesgo mayor de rechazo agudo. No hubo estudios suficientes con seguimiento a largo plazo para determinar con claridad qué tratamiento es mejor para los pacientes que reciben un trasplante renal.

Conclusiones de los autores: 

Evitar los ICN aumentó el rechazo agudo y retirar los ICN aumentó el rechazo agudo, pero redujeron la pérdida del injerto al menos a corto plazo. Las dosis bajas de ICN con regímenes de inducción redujeron el rechazo agudo y la pérdida del injerto, sin eventos adversos graves, también a corto plazo. La administración de mTOR-I redujo las infecciones por CMV, pero aumentó el riesgo de rechazo agudo. Estas conclusiones se deben considerar a la luz de la falta de datos a largo plazo en la mayoría de los estudios, en particular con respecto al rechazo crónico mediado por anticuerpos, y de la calidad metodológica subóptima de los estudios incluidos.

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Antecedentes: 

Los inhibidores de calcineurina (ICN) pueden reducir el rechazo agudo del trasplante y la pérdida inmediata del injerto, pero se asocian con efectos adversos significativos como hipertensión y nefrotoxicidad, que pueden contribuir al rechazo crónico. La toxicidad de los ICN ha dado lugar a que numerosos estudios investiguen las estrategias de retiro y reducción de los ICN. A pesar de lo anterior, aún no existe seguridad acerca de la reducción al mínimo ni el retiro de los ICN.

Objetivos: 

La presente revisión intentó examinar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la reducción o el retiro de los ICN en cuanto a la función y la pérdida del injerto, la incidencia de episodios de rechazo agudo, los efectos secundarios relacionados con el tratamiento (hipertensión, hiperlipidemia) y la muerte.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Riñón y Trasplante (Cochrane Kidney and Transplant's Specialised Register) hasta el 11 octubre 2016, mediante contacto con el especialista en información, utilizando términos de búsqueda relevantes para esta revisión. Los estudios contenidos en el registro especializado se identifican mediante estrategias de búsqueda diseñadas específicamente para CENTRAL, MEDLINE y EMBASE; búsquedas manuales en actas de congresos, y búsquedas en el International Clinical Trials Register (ICTRP) Search Portal y en ClinicalTrials.gov.

Criterios de selección: 

Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon regímenes farmacológicos que contenían ICN con regímenes farmacológicos alternativos (retiro, reducción o dosis bajas de ICN) en el período posterior al trasplante, sin restricción de edad ni de dosis.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, evaluaron la elegibilidad de los estudios, el riesgo de sesgo y extrajeron los datos. Los resultados se presentaron como riesgos relativos (RR) o diferencias de medias (DM), con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Resultados principales: 

Se incluyeron 83 estudios con 16 156 participantes. La mayoría eran estudios abiertos; menos del 30% de los estudios informaron el método de asignación al azar y la ocultación de la asignación. El 60% de los estudios se analizó según la intención de tratar y en 54 estudios se informaron todos los resultados predeterminados. Los sesgos de desgaste y de informe fueron inciertos en los estudios restantes, ya que los factores utilizados para valorar el sesgo se informaron de manera inconsistente. También se observó que el 50% (47 estudios) de los estudios fue financiado por la industria farmacéutica.

Se clasificaron los estudios en cuatro grupos: Retirar o evitar los ICN, con o sin sustitución con inhibidores de la molécula diana de rapamicina en mamíferos (mTOR-I); y dosis bajas de ICN con o sin mTOR-I. Los grupos de retiro se estratificaron de manera adicional como subgrupos de evitar y retirar para los resultados principales.

La retirada de los ICN puede provocar rechazo (RR 2,54; IC del 95%: 1,56 a 4,12; evidencia de certeza moderada), puede lograr poca o ninguna diferencia en la muerte (RR 1,09; IC del 95%: 0,96 a 1,24; certeza moderada) y probablemente reduce ligeramente la pérdida del injerto (RR 0,85; IC del 95%: 0,74 a 0,98; evidencia de baja calidad). La hipertensión probablemente se redujo en el grupo de retiro de los ICN (RR 0,82; IC del 95%: 0,71 a 0,95; certeza baja), mientras que el retiro de los ICN puede lograr poca o ninguna diferencia en la malignidad (RR 1,10; IC del 95%: 0,93 a 1,30; certeza baja), y probablemente logra poca o ninguna diferencia en el citomegalovirus (CMV) (RR 0,87; IC del 95%: 0,52 a 1,45; certeza baja)

La evitación de los ICN puede dar lugar a un mayor rechazo agudo (RR 2,16; IC del 95%: 0,85 a 5,49; certeza baja), pero poca o ninguna diferencia en la pérdida del injerto (RR 0,96; IC del 95%: 0,79 a 1,16; certeza baja). La retirada tardía de los ICN aumentó el rechazo agudo (RR 3,21; IC del 95%: 1,59 a 6,48; certeza moderada) pero probablemente redujo la pérdida del injerto (RR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,97; certeza baja).

Los resultados fueron similares cuando se combinó la evitación o el retiro de los ICN con la introducción de mTOR-I; el rechazo agudo probablemente aumentó (RR 1,43; IC del 95%: 1,15 a 1,78; certeza moderada) y probablemente hubo poca o ninguna diferencia en la muerte (RR 0,96; IC del 95%: 0,69 a 1,36, certeza moderada). La sustitución de mTOR-I puede lograr poca o ninguna diferencia en la pérdida del injerto (RR 0,94; IC del 95%: 0,75 a 1,19; baja certeza), probablemente logra poca o ninguna diferencia en la hipertensión (RR 0,86; IC del 95%: 0,64 a 1,15; moderada), y probablemente reduce el riesgo de citomegalovirus (CMV) (RR 0,60; IC del 95%: 0,44 a 0,82; certeza moderada) y de malignidad (RR 0,69; IC del 95%: 0,47 a 1,00; certeza baja). Los linfoceles aumentaron con la sustitución por mTOR-I (RR 1,45; IC del 95%: 0,95 a 2,21; baja certeza).

La dosis baja de ICN combinada con mTOR-I probablemente aumentó la tasa de filtración glomerular (TFG) (DM 6,24 mL/min, IC del 95%: 3,28 a 9,119; certeza moderada), redujo la pérdida del injerto (RR 0,75, IC del 95%: 0,55 a 1,02; certeza moderada), y logró poca o ninguna diferencia en el rechazo agudo (RR 1,13; IC del 95%: 0,91 a 1,40; certeza moderada). La hipertensión disminuyó (RR 0,98; IC del 95%: 0,80 a 1,20; baja certeza) al igual que el CMV (RR 0,41; IC del 95%: 0,16 a 1,06; baja certeza). La dosis baja de ICN más mTOR-I probablemente no logra ninguna diferencia en cuanto a la malignidad (RR 1,22; IC del 95%: 0,42 a 3,53; certeza baja) y puede lograr poca o ninguna diferencia en cuanto a la muerte (RR 1,16; IC del 95%: 0,71 a 1,90; certeza moderada).

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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