Tratamiento habitual con salmeterol para el asma crónica: eventos adversos graves

En vista de las preocupaciones sobre la seguridad del tratamiento habitual con agonista beta2 de acción prolongada en el asma, esta revisión ha recopilado toda la información disponible con respecto a los eventos adversos graves de todas las causas (mortales y no mortales) provenientes de ensayos clínicos que compararon el tratamiento habitual con salmeterol con placebo o salbutamol. En comparación con placebo, la mortalidad aumentó con el tratamiento habitual con salmeterol, pero el aumento no fue estadísticamente significativo. Los eventos adversos graves no mortales aumentaron con salmeterol en comparación con placebo; por cada 188 personas tratadas con salmeterol durante 28 semanas ocurrió un evento no mortal extra en comparación con placebo. No se encontraron diferencias significativas en la comparación del tratamiento habitual con salmeterol con el tratamiento habitual con salbutamol. En los pacientes que no usaban corticosteroides inhalados, los dos estudios amplios de vigilancia mostraron aumentos de tamaño similar del riesgo de muerte relacionada con asma. En los pacientes con asma no bien controlada con dosis moderadas de corticosteroides inhalados, el salmeterol adicional puede aportar un beneficio sintomático, pero quizá a expensas de un mayor riesgo de eventos adversos graves y de mortalidad relacionada con asma; riesgos que no se eliminan claramente con los corticosteroides inhalados.Por lo tanto, se debe descontinuar el tratamiento habitual con salmeterol si no se alcanzan beneficios sintomáticos, y debe exponerse claramente el consejo de los fabricantes de no aumentar la dosis del salmeterol durante las exacerbaciones. No se debe usar el salmeterol como un sustituto de los corticosteroides inhalados, y debe mantenerse la revisión del cumplimiento con los esteroides inhalados si se usan inhaladores separados.

Conclusiones de los autores: 

Se encontró un mayor riesgo de eventos adversos graves con el tratamiento habitual con salmeterol en comparación con placebo. En dos estudios amplios de vigilancia también hay un aumento claro del riesgo de mortalidad relacionada con asma en los pacientes que no usaron corticosteroides inhalados. Aunque el aumento de la mortalidad relacionada con asma fue más pequeño en los pacientes con corticosteroides inhalados al inicio, el intervalo de confianza es amplio, de manera que no se puede concluir que el uso de corticosteroides inhalados elimine los riesgos del tratamiento habitual con salmeterol. Los efectos adversos del tratamiento habitual con salmeterol en los niños permanecen inciertos debido al número pequeño de niños estudiados.

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Antecedentes: 

Las pruebas provenientes de estudios epidemiológicos han indicado una conexión entre el uso de betaagonistas y el aumento de la mortalidad por asma. Ha habido mucho debate acerca de las posibles relaciones causales de esta asociación, y sobre si la administración habitual (diaria) de los agonistas beta2 de acción prolongada es segura.

Objetivos: 

El objetivo de esta revisión es evaluar el riesgo de eventos adversos graves mortales y no mortales en ensayos con pacientes con asma crónica, asignados al azar al tratamiento habitual con salmeterol versus placebo o al tratamiento habitual con agonistas beta2 de acción corta.

Estrategia de búsqueda (: 

Los ensayos se identificaron mediante el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group). Se revisaron los sitios en la web de registros de ensayos clínicos para buscar datos de ensayos no publicados y también se comprobaron los documentos presentados a la FDA relacionados con el salmeterol. La fecha de la búsqueda más reciente fue octubre 2007.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos clínicos controlados con diseño de grupos paralelos, en pacientes de cualquier edad y gravedad del asma, si asignaron al azar los pacientes al tratamiento habitual con salmeterol y tuvieron una duración de al menos 12 semanas. Se permitió el uso concomitante de corticosteroides inhalados, mientras no fuera parte del régimen de tratamiento asignado al azar.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores seleccionaron independientemente ensayos para su inclusión en la revisión. Un autor extrajo los datos de las medidas de resultado y el segundo los verificó. Se buscaron los datos no publicados sobre mortalidad y eventos adversos graves.

Resultados principales

La revisión incluye 26 ensayos que compararon el salmeterol con placebo y ocho ensayos que lo compararon con salbutamol. Estos ensayos incluyeron 62.630 participantes con asma (2.380 niños). En seis ensayos (2.766 pacientes) no se pudieron obtener datos de eventos adversos graves.

La mortalidad por todas las causas fue mayor con el tratamiento habitual con salmeterol que con placebo, pero el aumento no fue significativo, con un odds ratio de 1,33 (IC del 95%: 0,85; 2,10). Los eventos adversos graves no mortales fueron significativamente mayores con el tratamiento habitual con salmeterol comparado con placebo, con un odds ratio de 1,14 (IC del 95%: 1,01; 1,28). Por cada 188 personas tratadas con salmeterol de forma habitual durante 28 semanas ocurrió un evento adverso grave adicional (IC del 95%: 95 a 2606). No hay pruebas suficientes para evaluar si el riesgo en los niños es mayor o menor que en los adultos. No se encontró un aumento significativo de los eventos adversos graves mortales o no mortales cuando el tratamiento habitual con salmeterol regular se comparó con el tratamiento habitual con salbutamol.

Los datos de los pacientes individuales del estudio SNS se han combinado con los resultados del estudio SMART; en los pacientes que no recibían corticosteroides inhalados, en comparación con el tratamiento habitual con salbutamol o con placebo, se registró un aumento significativo del riesgo de muerte relacionada con el asma con el tratamiento habitual con salmeterol, con un odds ratio de 9,52 (IC del 95%: 1,24; 73,09). El intervalo de confianza para los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados es demasiado amplio para descartar un aumento de la mortalidad por asma en este grupo.

Conclusiones de los autores

Se encontró un mayor riesgo de eventos adversos graves con el tratamiento habitual con salmeterol en comparación con placebo. En dos estudios amplios de vigilancia también hay un aumento claro del riesgo de mortalidad relacionada con asma en los pacientes que no usaron corticosteroides inhalados. Aunque el aumento de la mortalidad relacionada con asma fue más pequeño en los pacientes con corticosteroides inhalados al inicio, el intervalo de confianza es amplio, de manera que no se puede concluir que el uso de corticosteroides inhalados elimine los riesgos del tratamiento habitual con salmeterol. Los efectos adversos del tratamiento habitual con salmeterol en los niños permanecen inciertos debido al número pequeño de niños estudiados.

Esta revisión debería citarse como:Cates Christopher J, Cates Matthew JLa Biblioteca Cochrane PlusThe Cochrane Library
Resultados principales: 

La revisión incluye 26 ensayos que compararon el salmeterol con placebo y ocho ensayos que lo compararon con salbutamol. Estos ensayos incluyeron 62.630 participantes con asma (2.380 niños). En seis ensayos (2.766 pacientes) no se pudieron obtener datos de eventos adversos graves.

La mortalidad por todas las causas fue mayor con el tratamiento habitual con salmeterol que con placebo, pero el aumento no fue significativo, con un odds ratio de 1,33 (IC del 95%: 0,85; 2,10). Los eventos adversos graves no mortales fueron significativamente mayores con el tratamiento habitual con salmeterol comparado con placebo, con un odds ratio de 1,14 (IC del 95%: 1,01; 1,28). Por cada 188 personas tratadas con salmeterol de forma habitual durante 28 semanas ocurrió un evento adverso grave adicional (IC del 95%: 95 a 2606). No hay pruebas suficientes para evaluar si el riesgo en los niños es mayor o menor que en los adultos. No se encontró un aumento significativo de los eventos adversos graves mortales o no mortales cuando el tratamiento habitual con salmeterol regular se comparó con el tratamiento habitual con salbutamol.

Los datos de los pacientes individuales del estudio SNS se han combinado con los resultados del estudio SMART; en los pacientes que no recibían corticosteroides inhalados, en comparación con el tratamiento habitual con salbutamol o con placebo, se registró un aumento significativo del riesgo de muerte relacionada con el asma con el tratamiento habitual con salmeterol, con un odds ratio de 9,52 (IC del 95%: 1,24; 73,09). El intervalo de confianza para los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados es demasiado amplio para descartar un aumento de la mortalidad por asma en este grupo.

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