Natalizumab para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa

Antecedentes

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad intestinal inflamatoria crónica. La EC ocurre con frecuencia en la parte inferior del intestino delgado, llamada íleon, pero puede afectar cualquier parte del aparato digestivo. Los síntomas habituales incluyen dolor abdominal, a menudo en el área inferior derecha, y diarrea. Cuando los pacientes con EC presentan síntomas, la enfermedad se denomina "activa". Cuando los síntomas se detienen, se denomina "remisión". Natalizumab e infliximab son fármacos biológicos. Estos fármacos se infunden directamente en una vena (intravenoso). Los productos biológicos suprimen el sistema inmunológico y reducen la inflamación asociada a la EC. Los productos biológicos a menudo se proporcionan a pacientes con EC moderada a grave en los que no se puede lograr la remisión a pesar del tratamiento con fármacos estándar.

Características de los estudios

Se realizó una revisión bibliográfica integral y se identificaron cinco ensayos controlados aleatorios (un experimento en el que los participantes se asignan al azar a recibir dos o más intervenciones y se comparan los resultados) que incluyeron un total de 1771 participantes. Cuatro estudios (1692 participantes) compararon una, dos o tres infusiones intravenosas de natalizumab (300 mg o 3 mg/kg o 6mg/kg) con placebo (una infusión simulada: una infusión que fue idéntica en apariencia a natalizumab, pero que no contenía principios activos). Estos estudios hicieron un seguimiento de los participantes durante 12 semanas. Un estudio (79 participantes) comparó tres infusiones intravenosas de natalizumab (300 mg) e infliximab (5 mg/kg) con infliximab y placebo. Los participantes de este estudio no pudieron lograr la remisión a pesar del tratamiento con el fármaco biológico infliximab. Este estudio hizo un seguimiento de los participantes durante 10 semanas. Todos los estudios eran de alta calidad.

Resultados clave

Dependiendo del estudio, las infusiones intravenosas de natalizumab o placebo se administraron a las cero, cuatro y ocho semanas. Una, dos y tres infusiones de natalizumab fueron superiores al placebo para la inducción de la remisión y la respuesta clínica (mejoría en los síntomas de la EC activa). Las tasas de efectos secundarios, los retiros del estudio debido a efectos secundarios y a efectos secundarios graves fueron similares entre los grupos de natalizumab y placebo a las cuatro, ocho y 12 semanas. Los efectos secundarios habituales incluyeron cefalea, náuseas, nasofaringitis (resfriado común), dolor abdominal, fatiga, vómitos y empeoramiento de la enfermedad de Crohn.

El estudio que comparó el tratamiento de combinación con natalizumab e infliximab con infliximab y placebo demostró tasas similares de remisión a las diez semanas. Las tasas de efectos secundarios, los retiros debido a efectos secundarios y a efectos secundarios graves fueron similares entre los grupos a las diez semanas. Los eventos adversos habituales incluían cefalea, empeoramiento de la enfermedad de Crohn, náuseas y nasofaringitis.

Los ensayos incluidos no estaban diseñados para detectar los efectos secundarios graves que ocurren con poca frecuencia. El natalizumab se asocia con el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), lo que provoca la muerte de algunos pacientes. La LMP es una infección grave del sistema nervioso que a menudo puede ser mortal. En la actualidad, no hay pruebas que puedan predecir de forma fiable que pacientes están riesgo de desarrollar LMP.

Calidad de la evidencia

En general, la calidad de la evidencia para cada resultado fue alta.

Conclusiones

Datos de alta calidad indican que el natalizumab es efectivo para la inducción de la respuesta y la remisión clínica en algunos pacientes con enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave. Debido a la asociación con la LMP, así como la disponibilidad de agentes alternativos que no se asocian con la LMP, no es probable que el natalizumab se utilice en pacientes en los que fracasa el tratamiento médico actualmente disponible para la enfermedad de Crohn. El uso de natalizumab en pacientes seleccionados (p.ej. pacientes alérgicos a diferentes productos biológicos) se necesita considerar de forma cuidadosa por el potencial riesgo de desarrollar LMP. Es poco probable que se realicen más estudios de natalizumab.

Conclusiones de los autores: 

Los datos de alta calidad indican que el natalizumab es efectivo para la inducción de la respuesta y remisión clínica en algunos pacientes con EC de actividad moderada a grave. Sin embargo, ninguno de los estudios incluidos tuvo poder estadístico para detectar eventos adversos poco frecuentes, pero graves, como la LMP. Debido a la asociación con la LMP, y disponibilidad de agentes alternativos que no se asocian con la LMP, no es probable que el natalizumab se utilice en los pacientes que fracasan con el tratamiento médico actualmente disponible. El uso de natalizumab en pacientes seleccionados (p.ej. pacientes alérgicos a diferentes productos biológicos) necesita considerarse de forma cuidadosa por el potencial riesgo de desarrollar LMP. Es poco probable que se realicen más estudios de natalizumab.

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Antecedentes: 

Esta actualización de revisión sistemática resume la evidencia actual sobre el uso del natalizumab para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn (EC).

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y la seguridad del natalizumab para la inducción de la remisión de la EC.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en MEDLINE, Embase, CENTRAL, en el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Trastornos Funcionales del Intestino (EII/TFI) (Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group, IBD/FBD Group), y en clinicaltrials.gov, desde su inicio hasta el 10 mayo 2018.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon natalizumab con un placebo o tratamiento control para la inducción de la remisión en la EC.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, examinaron los estudios, extrajeron los datos y evaluaron la calidad metodológica de los estudios mediante la herramienta Cochrane riesgo de sesgo. El resultado primario fue el fracaso para entrar en remisión clínica. Los resultados secundarios incluyeron la respuesta clínica, lo que significa un cambio en el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI, por sus siglas en inglés), los eventos adversos (EA), el retiro debido a EA y EA graves. Para los resultados dicotómicos, se calculó el cociente de riesgo (CR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%). Para los datos continuos, se calculó la diferencia de medias (DM) y el IC del 95%. Los datos se agruparon para el metanálisis cuándo las intervenciones, los grupos de pacientes y los resultados fueron suficientemente similares (decidido por consenso). Para evaluar la calidad general de la evidencia se utilizaron los criterios GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyó un total de cinco ECA (1771 participantes). Cuatro estudios (1692 participantes) compararon una, dos o tres infusiones de natalizumab (300 mg o 3 mg/kg o 6mg/kg) con placebo. Un estudio (79 participantes) comparó tres infusiones de natalizumab (300 mg) e infliximab (5 mg/kg) con infliximab y placebo. Cuatro estudios se clasificaron como de bajo riesgo de sesgo. Un estudio se consideró tener un riesgo de sesgo de informe selectivo incierto.

Una, dos y tres infusiones de natalizumab fueron superiores a placebo para la inducción de la remisión y la respuesta clínica. Las infusiones se administraron a las cero, cuatro y ocho semanas. Después de una infusión, el 76% (849/1117) de los participantes con natalizumab fracasó en entrar a la fase de remisión a las cuatro semanas en comparación con el 83% (411/494) de los participantes con placebo (CR 0,91; IC del 95%: 0,86 a 0,96; tres estudios, calidad alta GRADE). A las cuatro semanas, el CR para la respuesta clínica fue 0,78 (IC del 95%: 0,66 a 0,92; tres estudios, 1611 participantes, calidad moderada GRADE). Después de dos infusiones, a las ocho semanas, el 66% (693/1049) de los participantes con natalizumab fracasó en entrar a la fase de remisión en comparación con el 77% (382/494) de los participantes con placebo (CR 0,85; IC del 95%: 0,76 a 0,95; tres estudios, calidad moderada GRADE). A las ocho semanas, el CR para la respuesta clínica fue 0,73 (IC del 95%: 0,58 a 0,91; tres estudios, 1543 participantes, calidad moderada GRADE). Después de tres infusiones, a las 12 semanas, el 61% (596/983) de los participantes con natalizumab fracasó en entrar a la fase de remisión en comparación con el 73% (313/431) de los participantes con placebo (CR 0,85; IC del 95%: 0,78 a 0,92; dos estudios, calidad alta GRADE). A las 12 semanas, el CR para la respuesta clínica fue 0,76 (IC del 95%: 0,67 a 0,86; dos estudios, 1414 participantes, calidad alta GRADE). Un estudio (507 participantes) informó el cambio en el CDAI a partir del momento inicial. Los participantes con natalizumab tuvieron una disminución más grande en las puntuaciones medias del CDAI que los participantes con placebo a las cuatro, ocho y 12 semanas.

Las tasas de EA, los retiros debido a EA y EA graves fueron similares a través de los grupos a las cuatro, ocho y 12 semanas. Después de una infusión, el 74% (50/68) de los participantes con natalizumab presentó un EA en comparación con el 81% (51/63) de los participantes con placebo (CR 0,91; IC del 95%: 0,75 a 1,09; calidad moderada GRADE). El retiro debido a un EA ocurrió en el 1% (1/68) de los participantes con natalizumab y en el 3% de los participantes con placebo (CR 0,46; IC del 95%: 0,04 a 4,98; calidad baja GRADE). En el 10% (7/68) de los participantes con natalizumab ocurrieron EA graves en comparación con el 11% (7/63) de los participantes con placebo (CR 0,93; IC del 95%: 0,34 a 2,49; calidad baja GRADE). Después de dos infusiones, el 86% (57/66) de los participantes con natalizumab presentó un EA en comparación con el 81% (51/63) de los participantes con placebo (CR 1,07; IC del 95%: 0,92 a 1,24; calidad moderada GRADE). El retiro debido a un EA ocurrió en el 3% (2/66) de los participantes con natalizumab en comparación con el 3% (2/63) de los participantes con placebo (CR 0,95; IC del 95%: 0,14 a 6,57; calidad baja GRADE). En el 9% (6/66) de los participantes con natalizumab y el 11% (7/63) de los participantes con placebo ocurrieron EA graves (CR 0,82; IC del 95%: 0,29 a 2,30; calidad baja GRADE). Después de tres infusiones, el 86% (848/984) de los participantes con natalizumab presentó un EA en comparación con el 83% (359/431) de los participantes con placebo (CR 1,03; IC del 95%: 0,98 a 1,08; calidad alta GRADE). Los retiros debido a EA ocurrieron en el 8% (82/984) de los participantes con natalizumab en comparación con el 10% (45/431) de los participantes con placebo (CR 0,86; IC del 95%: 0,59 a 1,26; calidad moderada GRADE). En el 7% (65/983) de los participantes con natalizumab y el 8% (36/431) de los participantes con placebo ocurrieron EA graves (CR 0,76; IC del 95%: 0,37 a 1,56; calidad baja GRADE). Los eventos adversos incluían cefalea, náuseas, nasofaringitis, dolor abdominal, fatiga, vómitos y exacerbación de la EC.

El estudio que comparó el tratamiento de combinación con natalizumab e infliximab con infliximab y placebo demostró tasas similares de remisión a las diez semanas. El 64% (33/52) de los participantes asignados a natalizumab e infliximab no lograron la remisión en comparación con el 70% (19/27) de los asignados a placebo e infliximab (CR 0,90; IC del 95%: 0,65 a 1,24; calidad moderada GRADE). Las tasas de EA (evidencia de calidad moderada), los retiros debido a EA (evidencia de calidad baja) y EA graves (evidencia de calidad baja) fueron similares a través de los grupos a las diez semanas. Los eventos adversos incluían cefalea, exacerbación de la EC, náuseas y nasofaringitis.

El natalizumab se asocia con el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), lo que provoca la muerte de algunos pacientes. En la actualidad, no hay pruebas para predecir de manera fiable que pacientes están en riesgo de desarrollar LMP.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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