Tratamiento específico para el carcinoma de células renales avanzado

Título con terminología sencilla: Nuevas farmacoterapias para el cáncer renal

La farmacoterapia para el cáncer renal avanzado ha sido insatisfactoria, con unas perspectivas bajas de remisión temporal, mejoría pequeña de la supervivencia promedio y toxicidad apreciable. Los adelantos recientes al comprender la biología molecular del cáncer renal común han dado lugar al desarrollo de fármacos dirigidos a las vías moleculares conocidas. Esta revisión examina críticamente los ensayos clínicos que han comparado directamente los nuevos fármacos “diseñados” dirigidos a moléculas específicas con el tratamiento estándar anterior para esta enfermedad. Los pacientes consintieron en ser asignados al azar al tratamiento estándar o al programa de la prueba.

Una revisión sistemática de los informes publicados desde 2000 identificó 19 estudios que evaluaron diez fármacos nuevos diferentes en un total de más de 5 000 pacientes. Siete estudios estaban sólo disponibles como informes preliminares, y cinco incluyeron menos de 100 pacientes. Los pacientes eran generalmente representativos de los que presentan esta enfermedad, excepto en un requisito común para los pacientes de ser totalmente ambulatorios, y el cáncer generalmente ser del subtipo de células claras y no haberse propagado al cerebro. Este análisis se realizó por separado para los estudios de los pacientes que habían recibido farmacoterapia estándar previa o no. Unos pocos estudios consideraron los efectos de diferentes dosis de los fármacos nuevos.

Sólo un estudio examinado demostró mejoría estadística de la supervivencia. En comparación con el interferón-alfa, el estándar anterior común de la atención, un fármaco dirigido a moléculas específicas administrado por la vena una vez a la semana llamado temsirolimus mostró en un solo estudio mejorar la supervivencia promedio de 7,3 a 10,9 meses en un grupo de pacientes no tratados anteriormente con características clínicas predictivas de pronóstico no favorable. La probabilidad de efectos secundarios graves fue menor con el fármaco nuevo.

En los pacientes sin tratar con pronóstico no seleccionado, un fármaco administrado diariamente por vía oral llamado sunitinib produjo más remisiones importantes y más tiempo hasta el empeoramiento del cáncer, efectos que se asociaron con mejor calidad de vida, que el interferón-alfa estándar. Es demasiado pronto para evaluar cualquier repercusión sobre la supervivencia. Otro estudio encontró beneficios similares al administrar bevacizumab por vía intravenosa en semanas alternas además del interferón alfa.

Los mejores resultados para los pacientes que habían recibido farmacoterapia previa se observaron con un fármaco dirigido a moléculas específicas, oral, llamado sorafenib, con retraso del empeoramiento de la enfermedad y mejor control de los síntomas que el placebo.

Estos estudios indican que algunos de los fármacos nuevos proporcionarán mejores resultados para esta enfermedad farmacorresistente, pero se requiere mucha investigación clínica adicional (ver Coppin 2004 *).

Conclusiones de los autores: 

Basado en menos de una década de experiencia, algunos fármacos con metas moleculares específicas han demostrado que proporcionan beneficios clínicamente útiles, superiores a la atención estándar aplicada previamente a los pacientes con cáncer renal avanzado. Se requiere mucha más investigación para establecer plenamente la función de los fármacos dirigidos a moléculas específicas para esta enfermedad.

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Antecedentes: 

El carcinoma de células renales avanzado ha sido resistente a la farmacoterapia de diferentes tipos y son necesarios nuevos tipos de farmacoterapia. Los fármacos dirigidos a moléculas específicas inhiben vías moleculares conocidas involucradas en la proliferación celular y en la neoangiogénesis o inducción por el tumor de redes microvasculares en el huésped. La angiogénesis es de especial interés en el subtipo histológico de células claras del cáncer renal debido a su vascularidad y porque en la mayoría de los tumores tiene una vía constitutivamente activada inducible por la hipoxia.

Objetivos: 

1) Proporcionar una revisión sistemática de los estudios que prueban una selección de fármacos dirigidos a moléculas específicas.
2) Identificar el tipo y el grado de beneficio clínico, si lo hay, de los fármacos dirigidos específicamente comparados con la atención habitual previa, en particular cualquier repercusión sobre la supervivencia general.

Estrategia de búsqueda (: 

1) Búsquedas electrónicas en las bases de datos CENTRAL, MEDLINE y EMBASE.
2) Búsqueda manual de los resúmenes de los congresos internacionales de cáncer y otras fuentes especificadas en el protocolo.

Criterios de selección: 

Los estudios controlados aleatorios de los fármacos dirigidos específicamente en pacientes con cáncer avanzado de células renales que reporten tasas de remisión importantes o de supervivencia total según la asignación. Se adoptó la supervivencia sin progresión (SSP) como una medida de resultado adicional porque la SSP era una medida de resultado primaria usada frecuentemente, y porque varios estudios fundamentales permitieron el cruzamiento (crossover) del brazo control al brazo de la investigación después del cierre del reclutamiento y de ese modo hicieron que la supervivencia total fuera un criterio de valoración problemático.

Obtención y análisis de los datos: 

Diecinueve estudios completamente aptos probaron diez fármacos diferentes (Tabla 04). Se excluyó un estudio adicional porque no se han informado los datos de los resultados según el grupo de asignación (Hutson 2007). Para fines de la comparación, los estudios se dividieron en tres grupos: Grupo 1, estudios que compararon diferentes dosis de los mismos fármacos; Grupo 2, estudios que examinaron la repercusión de los fármacos dirigidos a moléculas específicas en los pacientes que habían recibido citocina previamente u otro tratamiento sistémico; y el Grupo 3, estudios que probaron los fármacos dirigidos a moléculas específicas en pacientes que no habían recibido fármacos por vía sistémica en comparación con el interferón-alfa estándar o versus otro tratamiento de control. No se realizó metanálisis porque hubo muy escasas situaciones en las que se probaron los mismos fármacos en el mismo grupo en más de un estudio.

Resultados principales

En los estudios con pacientes sin tratamiento sistémico en que usaron el interferón-alfa subcutáneo como tratamiento de control, los resultados principales fueron: 1) Se demostró una mejoría de la supervivencia general sólo con el uso de temsirolimus intravenoso semanalmente en los pacientes en los que la histología del cáncer renal y las características pronósticas adversas no estaban seleccionadas (mediana de la supervivencia 10,9 meses versus 7,3 meses para el temsirolimus o el interferón-alfa respectivamente, CRI 0,73; p = 0,008 log rank, Hudes 2007). Sin embargo, la probabilidad de una remisión importante fue baja y no mejoró con el uso del temsirolimus. 2) En los pacientes con cáncer renal de células claras en los que la mayoría tenía un riesgo de pronóstico intermedio o bueno, el sunitinib oral mejora la probabilidad de tener una remisión importante, de mejoría sintomática y de la progresión de la enfermedad (Motzer 2007); en un contexto similar, agregar bevacizumab intravenoso cada dos semanas al interferón-alfa también mejoró la probabilidad de una remisión importante y prolongó la supervivencia sin progresión de la enfermedad (Escudier 2007b); la supervivencia general no tuvo cambios en el momento del informe intermedio de dichos estudios.

En los pacientes con cáncer renal de células claras en los que había fracasado el tratamiento previo con citocina, el sorafenib oral proporciona una mejor calidad de vida que el placebo, así como una mayor probabilidad de estar libre de la progresión de la enfermedad; la supervivencia general puede haber mejorado pero es difícil de evaluar debido al cruzamiento (crossover) de los pacientes asignados al placebo después de interrumpido el estudio (Escudier 2007a).

Conclusiones de los autores

Basado en menos de una década de experiencia, algunos fármacos con metas moleculares específicas han demostrado que proporcionan beneficios clínicamente útiles, superiores a la atención estándar aplicada previamente a los pacientes con cáncer renal avanzado. Se requiere mucha más investigación para establecer plenamente la función de los fármacos dirigidos a moléculas específicas para esta enfermedad.

Esta revisión debería citarse como:Coppin C, Le L, Porzsolt F, Wilt TLa Biblioteca Cochrane PlusThe Cochrane Library
Resultados principales: 

En los estudios con pacientes sin tratamiento sistémico en que usaron el interferón-alfa subcutáneo como tratamiento de control, los resultados principales fueron: 1) Se demostró una mejoría de la supervivencia general sólo con el uso de temsirolimus intravenoso semanalmente en los pacientes en los que la histología del cáncer renal y las características pronósticas adversas no estaban seleccionadas (mediana de la supervivencia 10,9 meses versus 7,3 meses para el temsirolimus o el interferón-alfa respectivamente, CRI 0,73; p = 0,008 log rank, Hudes 2007). Sin embargo, la probabilidad de una remisión importante fue baja y no mejoró con el uso del temsirolimus. 2) En los pacientes con cáncer renal de células claras en los que la mayoría tenía un riesgo de pronóstico intermedio o bueno, el sunitinib oral mejora la probabilidad de tener una remisión importante, de mejoría sintomática y de la progresión de la enfermedad (Motzer 2007); en un contexto similar, agregar bevacizumab intravenoso cada dos semanas al interferón-alfa también mejoró la probabilidad de una remisión importante y prolongó la supervivencia sin progresión de la enfermedad (Escudier 2007b); la supervivencia general no tuvo cambios en el momento del informe intermedio de dichos estudios.

En los pacientes con cáncer renal de células claras en los que había fracasado el tratamiento previo con citocina, el sorafenib oral proporciona una mejor calidad de vida que el placebo, así como una mayor probabilidad de estar libre de la progresión de la enfermedad; la supervivencia general puede haber mejorado pero es difícil de evaluar debido al cruzamiento (crossover) de los pacientes asignados al placebo después de interrumpido el estudio (Escudier 2007a).

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