Tratamiento para la meningitis criptocócica asociada al VIH

¿Cuál es el objetivo de esta revisión?

El objetivo de esta revisión Cochrane fue encontrar el mejor tratamiento para reducir el riesgo de muerte por meningitis criptocócica en los pacientes con pruebas positivas para el VIH. Los autores de la revisión Cochrane analizaron los datos de los ensayos clínicos relevantes para responder a esta pregunta y encontraron 13 estudios relevantes.

Mensajes clave

El tratamiento inicial más corto de una semana con desoxicolato de anfotericina B y flucitosina combinados podría dar lugar a un riesgo menor de muerte que el tratamiento más largo de dos semanas con desoxicolato de anfotericina B y flucitosina combinados que se ha recomendado tradicionalmente en las guías de tratamiento. El tratamiento más corto probablemente da lugar a una erradicación similar de la infección, con menos toxicidad causada por los fármacos utilizados para el tratamiento. Cuando no se puede administrar desoxicolato de anfotericina B, dos semanas de flucitosina combinada con fluconazol quizás sea una buena opción de tratamiento. Debido a la falta de datos de estudios en niños y a los datos limitados de los países de ingresos altos, los resultados proporcionan una orientación limitada para el tratamiento de estos pacientes y en estos ámbitos.

¿Qué se estudió en esta revisión?

La meningitis criptocócica asociada con el VIH es una micosis grave del cerebro y las membranas circundantes que causa alrededor del 15% de las muertes relacionadas con el VIH a nivel mundial. La infección ocurre principalmente en los pacientes con infección avanzada por VIH/SIDA y la mayoría de las muertes por meningitis criptocócica ocurren en países de recursos limitados. El tratamiento incluye tratamiento antimicótico inicial seguido de tratamiento de continuación con fluconazol oral. Las guías anteriores han recomendado dos semanas de anfotericina B intravenosa combinada con flucitosina oral como el mejor tratamiento disponible. Sin embargo, debido al costo elevado del tratamiento y la disponibilidad limitada de estos fármacos antimicóticos potentes, así como los retos en el control de los efectos tóxicos comunes causados por los fármacos, los países de recursos limitados a menudo administran tratamientos menos efectivos, como fluconazol oral solo.

Los autores de la revisión compararon diferentes fármacos antimicóticos utilizados para el tratamiento inicial de la meningitis criptocócica asociada con el VIH para determinar el mejor tratamiento para reducir el riesgo de muerte. Varios ensayos clínicos recientes incluidos en esta revisión estudiaron ciclos más cortos de tratamiento inicial o tratamientos completamente orales para la meningitis criptocócica con el objetivo de reducir la toxicidad causada por los fármacos y mejorar la accesibilidad en los países de recursos limitados donde ocurre la mayoría de las infecciones.

¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?

Los 13 estudios incluyeron a 2426 pacientes y compararon directamente 21 tratamientos diferentes. Todos los estudios se realizaron en pacientes adultos y todos menos dos estudios se realizaron en ámbitos de recursos limitados, incluidos 11 de 12 estudios con datos de la mortalidad a las diez semanas. Un gran estudio reciente realizado en adultos de cuatro países de África contribuyó en diez de estas comparaciones. Este estudio encontró que una semana de desoxicolato de anfotericina B por vía intravenosa combinado con flucitosina oral seguido por fluconazol probablemente dio lugar a un riesgo menor de muerte en el transcurso de diez semanas que dos semanas de desoxicolato de anfotericina B combinado con flucitosina (evidencia de certeza moderada). La tasa de reducción micótica medida en el líquido cefalorraquídeo no difirió entre los grupos de tratamiento, pero la duración más corta del desoxicolato de anfotericina B y la flucitosina se asoció con un riesgo menor de efectos tóxicos potencialmente mortales, medidos a través de exámenes de sangre. Estos resultados indican que el tratamiento más corto de una semana con desoxicolato de anfotericina B y flucitosina probablemente es mejor que dos semanas de desoxicolato de anfotericina B y flucitosina.

En este mismo estudio, una semana de desoxicolato de anfotericina B y flucitosina probablemente dio lugar a un menor riesgo de muerte que una combinación de flucitosina oral y fluconazol (evidencia de certeza moderada). Sin embargo, el riesgo de muerte fue similar entre la flucitosina oral y el fluconazol y dos semanas de desoxicolato de anfotericina B y flucitosina (evidencia de certeza moderada). Cuando el tratamiento con anfotericina B intravenosa no está disponible o no se puede administrar de forma segura a los pacientes, este hecho indica que el tratamiento de combinación con flucitosina oral y fluconazol es un buen tratamiento alternativo.

Debido a la falta de datos de estudios en niños y a los datos limitados de los países de ingresos altos, los resultados proporcionan una orientación limitada para el tratamiento de estos pacientes y en estos ámbitos.

¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?

Los autores de la revisión buscaron inicialmente estudios hasta el 9 de julio de 2018.

Conclusiones de los autores: 

En ámbitos de recursos limitados, el tratamiento de una semana con AmBd y 5FC probablemente sea superior a otros regímenes para el tratamiento de la meningitis criptocócica asociada al VIH. Un régimen completamente oral de dos semanas de 5FC y FLU puede ser una opción en ámbitos donde el AmBd no está disponible o el tratamiento intravenoso no puede ser administrado de forma segura. No se encontraron beneficios en la mortalidad de la combinación de AmBd y FLU por dos semanas en comparación con AmBd solo. Debido a la falta de datos de estudios en niños y a los datos limitados de los países de ingresos altos, los resultados proporcionan una orientación limitada para el tratamiento de estos pacientes y en estos ámbitos.

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Antecedentes: 

La meningitis criptocócica es una micosis grave que se presenta principalmente en el contexto de la inmunodeficiencia avanzada y todavía es una causa principal de muerte relacionada con el VIH a nivel mundial. No se conoce el mejor tratamiento de inducción para reducir la mortalidad por meningitis criptocócica asociada con el VIH, en particular en ámbitos de recursos limitados en los que el tratamiento de los efectos tóxicos relacionados con los fármacos antimicóticos más potentes es un reto.

Objetivos: 

Evaluar el mejor tratamiento de inducción para reducir la mortalidad por meningitis criptocócica asociada con el VIH; comparar los perfiles de efectos secundarios de diferentes tratamientos.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register), CENTRAL, MEDLINE (PubMed), Embase (Ovid), LILACS (BIREME), African Index Medicus, y en el Index Medicus for the South-East Asia Region (IMSEAR), desde el 1 de enero de 1980 hasta el 9 de julio de 2018. También se hicieron búsquedas en la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP), ClinicalTrials.gov, y en el ISRCTN registry; y en los resúmenes de conferencias seleccionadas publicadas entre el 1 de julio de 2014 y el 9 de julio de 2018.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios que compararon tratamientos antimicóticos de inducción utilizados para el primer episodio de meningitis criptocócica asociada al VIH. Las comparaciones podían incluir diferentes tratamientos individuales o combinados, o los mismos tratamientos antimicóticos con diferentes duraciones de la inducción (menos de dos semanas o dos o más semanas; el último es el estándar de atención actual). Se incluyeron datos independientemente de la edad, la región geográfica o la dosis del fármaco. No se especificaron restricciones de idioma.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión examinaron, de forma independiente, los títulos y resúmenes identificados mediante la estrategia de búsqueda. Se obtuvieron los textos completos de los estudios potencialmente elegibles para evaluar la elegibilidad y se extrajeron los datos mediante formularios estandarizados. Los resultados principales incluyeron la mortalidad a las dos semanas, a las diez semanas y a los seis meses; la tasa media de erradicación de la micosis del líquido cefalorraquídeo en las dos primeras semanas de tratamiento; y los eventos de laboratorio de grado tres o cuatro de la Division of AIDS (DAIDS). Mediante modelos de efectos aleatorios se determinó el cociente de riesgos (CR) agrupado y los intervalos de confianza (IC) del 95% para los resultados dicotómicos y las diferencias de medias (DM) y los IC del 95% para los resultados continuos. Para la comparación directa de la mortalidad a las diez semanas, la certeza de la evidencia se evaluó mediante el enfoque GRADE. Se realizó un metanálisis en red mediante la metarregresión con múltiples variables. Se realizó el modelado de las diferencias del tratamiento (CR e IC del 95%) y se determinaron las calificaciones del tratamiento para los resultados de la mortalidad a las dos semanas y a las diez semanas mediante la superficie bajo la curva de la calificación acumulativa (SUCRA, por sus siglas en inglés). La transitividad se evaluó mediante la comparación de la distribución de los modificadores del efecto entre los estudios, la inconsistencia local mediante un enfoque de división de nodos y la inconsistencia global mediante el modelado de la interacción del diseño por tratamiento. En el metanálisis en red, se aplicó el enfoque GRADE modificado para evaluar la certeza de la evidencia de la mortalidad a las diez semanas.

Resultados principales: 

Se incluyeron 13 estudios elegibles que incorporaron 2426 participantes y compararon 21 intervenciones. Todos los estudios se realizaron en pacientes adultos y todos menos dos estudios se realizaron en ámbitos de recursos limitados, incluidos 11 de 12 estudios con datos de la mortalidad a las diez semanas.

En las comparaciones directas pareadas que evaluaron la mortalidad a las diez semanas, un estudio realizado en cuatro países africanos al sur del Sahara aportó datos a varias comparaciones clave. A las diez semanas estos datos mostraron que los pacientes que recibieron el régimen de desoxicolato de anfotericina B (AmBd) de una semana y flucitosina (5FC) seguido por fluconazol (FLU) en los días ocho a 14 tuvieron una menor mortalidad en comparación con (i) dos semanas de AmBd y 5FC (CR 0,62; IC del 95%: 0,42 a 0,93; 228 participantes, un estudio), (ii) dos semanas de AmBd y FLU (CR 0,58; IC del 95%: 0,39 a 0,86; 227 participantes, un estudio), (iii) una semana de AmBd con dos semanas de FLU (CR 0,49; IC del 95%: 0,34 a 0,72; 224 participantes, un estudio), y (iv) dos semanas de 5FC y FLU (CR 0,68; IC del 95%: 0,47 a 0,99; 338 participantes, un estudio). La evidencia para cada una de estas comparaciones fue de certeza moderada. Para otros resultados, este régimen acortado de una semana de AmBd y 5FC tuvo una erradicación similar de la micosis (DM 0,05 log10 CFU/ml/día; IC del 95%: -0,02 a 0,12; 186 participantes, un estudio) así como un riesgo menor de anemia de grado tres o cuatro (CR 0,31; IC del 95%: 0,16 a 0,60; 228 participantes, un estudio) en comparación con el régimen de dos semanas de AmBd y 5FC.

Para la mortalidad a las diez semanas, la comparación de dos semanas de 5FC y FLU con dos semanas de AmBd y 5FC (CR 0,92; IC del 95%: 0,69 a 1,23; 340 participantes, un estudio) o dos semanas de AmBd y FLU (CR 0,85; IC del 95%: 0,64 a 1,13; 339 participantes, un estudio) no mostró una diferencia en la mortalidad, con evidencia de certeza moderada para ambas comparaciones.

Al comparar dos semanas de AmBd y 5FC combinados con AmBd solo, los datos agrupados mostraron una mortalidad menor a las diez semanas (CR 0,66; IC del 95%: 0,46 a 0,95; 231 participantes, dos estudios, evidencia de certeza moderada).

Cuando dos semanas de AmBd y FLU se compararon con AmBd solo, no hubo diferencias en la mortalidad a las diez semanas en los datos agrupados (CR 0,94; IC del 95%: 0,55 a 1,62; 371 participantes, tres estudios, evidencia de certeza baja).

Una semana de AmBd y 5FC seguida de FLU en los días ocho a 14 fue el mejor régimen de tratamiento de inducción después de la comparación con otros 11 regímenes para la mortalidad a las diez semanas en el metanálisis en red, con una calificación general de la SUCRA del 88%.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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