Compuestos atenuantes de las metaloproteínas para el tratamiento de pacientes con demencia de Alzheimer

La proteína amiloide-β (Aß) está altamente implicada en el desarrollo de demencia de Alzheimer debido a que se aglutina y causa daño y la muerte de las células cerebrales. Esta aglutinación es estimulada por el cobre y el cinc (iones metálicos) en el cerebro. Los compuestos atenuantes de las metaloproteínas (MPAC) se unen firmemente al cobre y al cinc (conocido como quelación), y previenen la aglutinación de las Aß y promueven los procesos que pueden causar su disolución y eliminación de las células cerebrales. Por lo tanto los MPAC puede ser un posible tratamiento de la demencia de Alzheimer. Se han utilizado dos tipos diferentes de MPAC en los ensayos clínicos y los fármacos se conocen como PBT1 y PBT2. El ensayo del PBT1 en comparación con placebo (en 36 pacientes) no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la cognición o la memoria entre los grupos de tratamiento activo y de placebo a las 36 semanas. Por lo tanto, se concluye que actualmente no se dispone de pruebas de que el tratamiento con clioquinol (PBT1) posea un efecto importante en la función cognitiva y especialmente en la memoria (según la escala ADAS-Cog) en pacientes con demencia de Alzheimer. Actualmente se ha interrumpido el desarrollo de este fármaco. El ensayo del PBT2 indicó que era seguro después de 12 semanas de tratamiento aunque no demostró ningún efecto significativo general sobre la cognición o la memoria.

Conclusiones de los autores: 

No hay pruebas de que clioquinol (PBT1) posea algún beneficio clínico positivo para los pacientes con DA ni de que el fármaco sea seguro. Algunos aspectos de la calidad metodológica de los estudios son preocupantes; hubo un desequilibrio en los grupos de tratamiento y de control después de la asignación al azar (los participantes en el grupo de tratamiento activo tuvieron un coeficiente intelectual premórbido medio mayor) y los análisis secundarios de los resultados estratificados por gravedad de demencia inicial. El ensayo de fase III planificado del PBT1 ha sido interrumpido y este compuesto ya no se desarrolla. El segundo ensayo del PBT2 se realizó de forma más rigurosa y se observó que después de 12 semanas este compuesto pareció ser seguro y bien tolerado en los pacientes con demencia de Alzheimer leve. Ahora se necesitan ensayos más grandes para demostrar la eficacia cognitiva.

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Antecedentes: 

La demencia de Alzheimer (DA) posiblemente sea causada por la formación de placas seniles extracelulares compuestas de betaamiloide (Aß). Los estudios con modelos in vitro en ratones han demostrado que los compuestos atenuantes de las metaloproteínas (MPAC, por sus siglas en inglés) promueven la solubilización y la depuración del Aß.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia de los compuestos atenuantes de las metaloproteínas (MPAC, por su sigla en inglés) en el tratamiento de la deficiencia cognitiva causada por la demencia de Alzheimer.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en ALOIS, en el registro especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group) el 29 de junio de 2010, mediante los términos: clioquinol O PBT1 O PBT2 O "metaloproteína" O MPAC.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos aleatorios con doble cegamiento, en los que se administró tratamiento con MPAC a participantes con demencia de Alzheimer en comparación con grupos paralelos que recibieron placebo.

Obtención y análisis de los datos: 

Tres autores de la revisión (RM, LJ, ELS) evaluaron la calidad de los ensayos de acuerdo con el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.

La medida de resultado primaria de interés fue la función cognitiva (medida con pruebas psicométricas). Las medidas de resultado secundarias de interés fueron en las siguientes áreas: calidad de vida, rendimiento funcional, efecto en el cuidador, seguridad y efectos adversos, y mortalidad.

Resultados principales: 

Se identificaron dos ensayos de MPAC. Un ensayo comparó clioquinol (PBT1) con placebo en 36 pacientes y 32 presentaron datos suficientes para el análisis por protocolo. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la cognición (según lo medido en la Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognition [ADAS-Cog]) entre los grupos de tratamiento activo y de placebo a las 36 semanas. La diferencia en el cambio medio desde la puntuación inicial en la ADAS-Cog en el brazo de clioquinol en comparación con el brazo de placebo a la semana 24 y 36 fue una diferencia de 7,37 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,51 a 13,24) y 6,36 (IC del 95%: -0,50 a 13,23), respectivamente. No hubo un impacto significativo sobre los síntomas no cognitivos o la impresión clínica global. Un participante del grupo de tratamiento activo presentó síntomas neurológicos (disminución de la agudeza visual y problemas con la visión de los colores) que se resolvieron con la interrupción del tratamiento y se pensó que podían deberse al fármaco.

En el segundo ensayo un compuesto sucesor, PBT2, se comparó con placebo en 78 participantes con demencia de Alzheimer leve; todos se incluyeron en el análisis por intención de tratar. No hubo diferencias significativas en la Neuropsychological Test Battery (NTB) compuesta o la memoria entre el placebo y el PBT2 en el cambio medio mínimo de los cuadrados desde el inicio a la semana 12. Sin embargo, dos pruebas del componente de la función ejecutiva del NTB mostraron una mejoría significativa sobre el placebo en el grupo de PBT2 de 250 mg desde el inicio hasta la semana 12: prueba de categoría y fluidez (2,8 palabras, IC del 95%: 0,1 a 5,4; p = 0,041) y prueba de rastreo parte B (-48,0 s, IC del 95%: -83,0 a -13,0; P = 0,009). En la puntuación Z del factor ejecutivo, la diferencia en el cambio medio mínimo de los cuadrados desde el inicio a la semana 12 para el PBT2 de 250 mg en comparación con placebo fue de 0·27 (0·01 a 0·53; p = 0·042). No hubo ningún efecto significativo sobre la cognición en las escalas Mini-Mental State Examination (MMSE) o ADAS-Cog. El PBT2 tuvo un perfil de seguridad favorable.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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