Inhibidores de la aldosarreductasa para el tratamiento de la polineuropatía diabética

La polineuropatía es una complicación frecuente de la diabetes mellitus que causa dolor y déficits sensitivos y motores en brazos y piernas. También puede provocar úlceras del pie y amputación. Los inhibidores de la aldosarreductasa son una clase de fármacos que bloquean el deterioro de la glucosa por una vía metabólica específica denominada vía de polialcohol, y pueden desacelerar o revertir potencialmente la evolución de la neuropatía. Los autores examinaron los resultados de todos los ensayos aleatorios que comparaban un inhibidor de la aldosarreductasa con un control y duraban al menos seis meses. Muchos de los 32 ensayos controlados aleatorios identificados tenían defectos metodológicos significativos. Los ensayos utilizaron una variedad de medidas para buscar un beneficio del tratamiento con los inhibidores de la aldosarreductasa. Los autores eligieron centrarse principalmente en los cambios de la sensación y la fuerza muscular. Se eligieron estas medidas porque se cree que son el mejor indicador de la gravedad de la polineuropatía y se han utilizado en un estudio sin precedentes de los efectos del control glucémico intensivo sobre la neuropatía diabética, así como en estudios de los tratamientos en otros tipos de polineuropatía. La sensación o la fuerza muscular se evaluaron en 29 ensayos, pero sólo se dispuso de datos suficientes para el análisis en 13 estudios, que incluían a 879 participantes tratados y 906 controles. No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y de control. Para un fármaco, el tolrestat, posiblemente había algún beneficio, pero la preocupación por la toxicidad hepática llevó al retiro del tolrestat del uso en los seres humanos. Unos pocos ensayos informaron que los síntomas de la neuropatía mejoraban para el grupo de tratamiento, pero la mayoría de los otros ensayos contradijo este hecho. No se detectaron beneficios en los parámetros de electromiografía (EMG) (27 estudios) o la ulceración del pie (un estudio). La calidad de vida no fue evaluada en ninguno de los estudios. Los efectos adversos fueron poco frecuentes y principalmente menores, con excepción de las reacciones alérgicas severas con sorbinil, el deterioro de la función renal con zenarestat, y la alteración de la función hepática con tolrestat. Los autores llegaron a la conclusión de que no había ningún beneficio significativo del tratamiento con inhibidores de la aldosarreductasa para la polineuropatía diabética.

Conclusiones de los autores: 

No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los inhibidores de la aldosarreductasa y el placebo en el tratamiento de la polineuropatía diabética. Todos los ensayos clínicos futuros de inhibidores de la aldosarreductasa deben restringirse a los compuestos que demuestren ventajas biológicas o preclínicas significativas sobre los agentes probados anteriormente.

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Antecedentes: 

La polineuropatía, una complicación frecuente de la diabetes mellitus, causa dolor y déficits sensitivos y motores en los miembros, y es también una variable predictiva importante e independiente de la ulceración del pie. La inhibición del metabolismo de la glucosa por la vía de polialcohol mediante inhibidores de la aldosarreductasa es un mecanismo potencial para desacelerar o revertir la evolución de la neuropatía.

Objetivos: 

Evaluar los efectos de los inhibidores de la aldosarreductasa sobre la evolución de los síntomas, los signos o la discapacidad funcional en la polineuropatía diabética.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Enfermedades Neuromusculares (Cochrane Neuromuscular Disease Group), MEDLINE (desde enero 1966 hasta mayo 2007), EMBASE (desde enero 1980 hasta mayo 2007) y en LILACS (desde 1982 hasta mayo 2007). Se examinaron las bibliografías de los ensayos aleatorios identificados, y se estableció contacto con los autores y expertos en el tema.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios que comparaban un inhibidor de la aldosarreductasa con control, y de al menos seis meses.
La medida de resultado primaria fue el cambio en la función neurológica, medido de diversas maneras, que incluyeron la prueba de fuerza, el examen sensitivo, y las puntuaciones compuestas del examen neurológico. Las medidas de resultado secundarias fueron los estudios de conducción nerviosa, los síntomas neuropáticos, la calidad de vida, la aparición de úlceras del pie, y los efectos adversos.

Obtención y análisis de los datos: 

Los ensayos incluidos en la revision fueron seleccionados y evaluados de forma independiente por al menos dos de los autores de la revisión. Los criterios metodológicos y los resultados de los estudios se registraron en formularios de extracción de datos.

Resultados principales

Se identificaron 32 ensayos controlados aleatorios que cumplían con los criterios de inclusión. Muchos de estos ensayos tuvieron defectos metodológicos significativos. El cambio en la función neurológica, la medida de resultado primaria, se evaluó en 29 ensayos, pero sólo se dispuso de datos suficientes para el metanálisis en 13 estudios, que incluyeron 879 participantes tratados y 909 controles. No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y de control (DME: -0,25; IC del 95%: -0,56 a 0,05), aunque un análisis de subgrupos (cuatro ensayos que utilizaron tolrestat) favoreció el tratamiento. Un grupo de ensayos sugirió un beneficio para los síntomas neuropáticos con el uso de una variable dicotomizada (mejoría o no), pero otro grupo de ensayos, que midió los síntomas en una escala continua, contradijo este hecho. No hubo beneficios generales en los parámetros de conducción nerviosa (27 estudios) o la ulceración del pie (un estudio). La calidad de vida no fue evaluada en ninguno de los estudios. Mientras que la mayoría de los eventos adversos fueron menores y poco frecuentes, tres compuestos tuvieron efectos adversos limitantes de la dosis que condujeron al retiro de su uso en humanos: reacciones de hipersensibilidad severas con sorbinil, elevación de la creatinina con zenarestat, y alteración de la función hepática con tolrestat.

Conclusiones de los autores

No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los inhibidores de la aldosarreductasa y el placebo en el tratamiento de la polineuropatía diabética. Todos los ensayos clínicos futuros de inhibidores de la aldosarreductasa deben restringirse a los compuestos que demuestren ventajas biológicas o preclínicas significativas sobre los agentes probados anteriormente.

Esta revisión debería citarse como:Chalk C, Benstead TJ, Moore FLa Biblioteca Cochrane PlusThe Cochrane Library
Resultados principales: 

Se identificaron 32 ensayos controlados aleatorios que cumplían con los criterios de inclusión. Muchos de estos ensayos tuvieron defectos metodológicos significativos. El cambio en la función neurológica, la medida de resultado primaria, se evaluó en 29 ensayos, pero sólo se dispuso de datos suficientes para el metanálisis en 13 estudios, que incluyeron 879 participantes tratados y 909 controles. No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y de control (DME: -0,25; IC del 95%: -0,56 a 0,05), aunque un análisis de subgrupos (cuatro ensayos que utilizaron tolrestat) favoreció el tratamiento. Un grupo de ensayos sugirió un beneficio para los síntomas neuropáticos con el uso de una variable dicotomizada (mejoría o no), pero otro grupo de ensayos, que midió los síntomas en una escala continua, contradijo este hecho. No hubo beneficios generales en los parámetros de conducción nerviosa (27 estudios) o la ulceración del pie (un estudio). La calidad de vida no fue evaluada en ninguno de los estudios. Mientras que la mayoría de los eventos adversos fueron menores y poco frecuentes, tres compuestos tuvieron efectos adversos limitantes de la dosis que condujeron al retiro de su uso en humanos: reacciones de hipersensibilidad severas con sorbinil, elevación de la creatinina con zenarestat, y alteración de la función hepática con tolrestat.

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