Supresión ovárica con agonistas de LHRH (como la goserelina) para el tratamiento de mujeres premenopáusicas con cáncer de mama temprano

Más de la mitad de las mujeres premenopáusicas que desarrollan cáncer de mama tienen un tipo de cáncer que es sensible a las hormonas, llamado "receptor de estrógeno positivo" o enfermedad RE+. Para retrasar el crecimiento de cualquier célula cancerosa que quede después de la cirugía se puede utilizar el tratamiento hormonal para reducir la disponibilidad de los estrógenos naturales para la célula. Lo anterior se puede hacer mediante el bloqueo de los receptores de estrógeno en las células con fármacos como el tamoxifeno, la supresión de la producción de estrógeno con fármacos llamados agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), o la extirpación de los ovarios con cirugía o al disminuir su capacidad de producir hormonas con la radioterapia. Una nueva clase de fármacos llamados inhibidores de la aromatasa funcionan al interrumpir la producción de estrógeno, pero solo se pueden administrar con seguridad en mujeres premenopáusicas si se suprime su ciclo ovárico (ya sea mediante agonistas de LHRH, cirugía o radioterapia). La quimioterapia, diseñada para eliminar las células cancerosas, también puede tener una acción hormonal al producir una menopausia precoz. Esta revisión examinó la función de los agonistas de LHRH para las mujeres con cáncer de mama temprano. Se analizaron las comparaciones de los agonistas de LHRH versus otros tipos de tratamiento hormonal y versus la quimioterapia. También se examinó la función del agonista de LHRH combinado con el tratamiento de tamoxifeno, el agonista de LHRH combinado con la quimioterapia y el agonista de LHRH combinado con el tamoxifeno más la quimioterapia. Se encontraron 14 ensayos aleatorizados que incluyeron más de 13 000 mujeres, pero solo un escaso número de éstos fueron relevantes para cada una de las comparaciones en esta revisión. El agonista de LHRH en los ensayos generalmente fue goserelina, que se administró durante dos años.

Se encontraron siete ensayos que compararon el tratamiento con agonista de LHRH (solo) con otros tratamientos. No hay suficiente evidencia para comparar los agonistas de LHRH directamente con el tamoxifeno. Cuatro de los ensayos compararon un agonista de LHRH con un régimen de quimioterapia que actualmente no se utiliza. Para las mujeres RE+, no hubo diferencias significativas entre los agonistas LHRH, con o sin tamoxifeno, y la quimioterapia en cuanto a la recidiva y la muerte, pero los agonistas de LHRH tuvieron menos efectos secundarios.

Seis ensayos compararon los agonistas de la LHRH en combinación con el tamoxifeno con otros tratamientos. Actualmente no hay información suficiente para comparar de manera fiable esta combinación con el tamoxifeno solo. La combinación de agonista de LHRH más tamoxifeno puede reducir el riesgo de recidiva del cáncer de mama, pero no la muerte, en comparación con un agonista de LHRH solo o con la quimioterapia sola. No hay evidencia suficiente para saber si un agonista de LHRH más un inhibidor de la aromatasa es mejor o peor que un agonista de LHRH más tamoxifeno.

Tres ensayos compararon la combinación de un agonista de LHRH más quimioterapia más tamoxifeno con la quimioterapia sola. Hubo una reducción del riesgo de recidiva del cáncer de mama, y posiblemente de muerte, con el tratamiento combinado.

Es importante señalar que el estándar actual de atención para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama RE+ es de cinco años de tamoxifeno, a menudo con quimioterapia. No se encontraron ensayos de regímenes que contengan agonistas de LHRH versus este estándar. Se necesita un seguimiento continuado de las mujeres de los ensayos incluidos en esta revisión para poder investigar los efectos a más largo plazo, diez y más años después del diagnóstico. También se necesitan más estudios de investigación para ayudar a elegir entre diferentes tipos de agonista de LHRH y determinar si el tiempo de uso del fármaco da lugar a diferencias. Tampoco se conoce si hay diferencias importantes entre los efectos de los agonistas de LHRH y la ablación ovárica por cirugía o radioterapia.

Conclusiones de los autores: 

En general, los datos de los ensayos clínicos publicados actualmente sobre los agonistas de la LHRH en el entorno adyuvante para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama sensible al sistema endocrino apoyan un efecto beneficioso clínico. No obstante, se requieren comparaciones definitivas con las normas clínicas actuales de atención, que incluyen regímenes de quimioterapia de tercera generación y tamoxifeno, antes de poder definir adecuadamente su función en el entorno adyuvante. Los autores de la revisión concluyen que los datos actuales apoyan firmemente continuar con ensayos actuales que comparen definitivamente una variedad de combinaciones de agonistas de LHRH y estrategias antiestrogénicas, con el estándar actual de cinco años de tamoxifeno.

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Antecedentes: 

Aproximadamente el 60% de los cánceres de mama en las mujeres premenopáusicas expresan el receptor nuclear de estrógeno (cáncer de mama RE+). El tratamiento endocrino adyuvante es un componente integral de la atención del cáncer de mama RE+, y funciona al reducir la disponibilidad de estrógeno para las células tumorales micrometastásicas. Las estrategias endocrinas en las mujeres premenopáusicas incluyen el bloqueo de los receptores de estrógeno con tamoxifeno, la supresión temporal de la síntesis de estrógeno ovárico mediante agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), o la interrupción permanente de la síntesis de estrógeno ovárico con la ooforectomía o la radioterapia. Los inhibidores de la aromatasa también están disponibles con la supresión simultánea de la síntesis de estrógeno ovárico, ya sea a través de los agonistas de LHRH, la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia también puede tener una acción endocrina en las mujeres premenopáusicas al interrumpir la producción de estrógenos en los ovarios, ya sea de forma temporal o permanente. En las declaraciones de consenso internacionales se recomienda el tamoxifeno como agente único como terapia endocrina adyuvante estándar actual para las mujeres premenopáusicas (a menudo precedida de quimioterapia), y la función de los agonistas de LHRH aún es objeto de investigación activa.

Objetivos: 

Evaluar los agonistas de LHRH como tratamiento adyuvante para las mujeres con cáncer de mama temprano.

Métodos de búsqueda: 

Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Breast Cancer Group) el 19 de febrero 2009. Este registro incorpora referencias de CENTRAL (The Cochrane Library) (hasta 2002), MEDLINE (1966 hasta julio 2008), EMBASE (hasta 2002); y búsquedas manuales de resúmenes del San Antonio Breast Cancer Symposium, la American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, y la Clinical Oncological Society of Australia Annual Meeting. Los autores de la revisión verificaron las referencias de MEDLINE (desde agosto de 2008 hasta el 19 de febrero 2009). Se verificaron las listas de referencias de las revisiones relacionadas. En enero 2008 se realizó una verificación final de la lista de ensayos mantenida por el Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group.

Criterios de selección: 

Se incluyeron todos los ensayos aleatorizados que evaluaron los agonistas de LHRH como tratamiento adyuvante en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana. Específicamente, se incluyeron los ensayos que compararon:

(A) Agonistas de LHRH (brazo experimental) versus otro tratamiento;

(B) Agonistas de LHRH + antiestrógeno (brazo experimental) versus otro tratamiento;

(C) Agonistas de LHRH + quimioterapia (brazo experimental) versus otro tratamiento;

(D) Agonistas de LHRH + antiestrógenos + quimioterapia (brazo experimental) versus otro tratamiento.

Obtención y análisis de los datos: 

Los datos se obtuvieron de los informes de los ensayos. Se informaron las estimaciones para las diferencias entre los tratamientos sobre la supervivencia sin recidiva, la supervivencia general, la toxicidad y la calidad de vida, a partir de los datos disponibles en los informes de cada ensayo. No se realizaron metanálisis debido a la variabilidad en el informe de los ensayos.

Resultados principales: 

Se identificaron 14 ensayos aleatorizados en los que participaron más de 13 000 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama operable, la mayoría de los cuales eran RE+. Los números de los ensayos que hicieron las diferentes comparaciones fueron:

(A) i. LHRH versus tamoxifeno (tres ensayos),

ii. LHRH versus quimioterapia (cuatro ensayos);

(B) i. LHRH + tamoxifeno versus tamoxifeno (dos ensayos),

ii. LHRH + tamoxifeno versus LHRH (tres ensayos),

iii. LHRH + tamoxifeno versus la quimioterapia (dos ensayos),

iv. LHRH + inhibidor de la aromatasa versus LHRH + tamoxifeno (un ensayo);

(C) i. LHRH + quimioterapia versus LHRH (un ensayo),

ii. LHRH + quimioterapia versus quimioterapia (cinco ensayos);

(D) LHRH + tamoxifeno + quimioterapia versus quimioterapia (tres ensayos).

El agonista de LHRH en la mayoría de los ensayos fue la goserelina.

Para la mayoría de las comparaciones de tratamientos hay muy pocos ensayos, muy pocas pacientes asignadas al azar o un seguimiento muy corto para calcular de manera fiable los efectos relativos de los diferentes tratamientos.

(A) Monoterapia con LHRH: los resultados indican que la monoterapia con agonista adyuvante de LHRH es similar a los protocolos de quimioterapia más antiguos (p.ej. CMF) en cuanto a la supervivencia general y sin recidiva en los pacientes RE+. No hay datos suficientes para comparar la monoterapia con agonista de LHRH con tamoxifeno solo, pero los resultados disponibles indican que estos tratamientos son comparables en cuanto a la supervivencia sin recidiva.

B) LHRH + tratamiento antiestrógeno: no hay datos suficientes para comparar la combinación de un agonista de LHRH más tamoxifeno con tamoxifeno solo. Los resultados indican que la combinación de agonista de LHRH más tamoxifeno puede ser superior al agonista de LHRH solo o a la quimioterapia sola, pero los protocolos de quimioterapia probados están desactualizados. Actualmente los datos que compararon los agonistas de LHRH más inhibidores de la aromatasa con los agonistas de LHRH más tamoxifeno no son concluyentes.

C) LHRH + quimioterapia: no hay datos suficientes para comparar la combinación de LHRH + quimioterapia con un agonista de LHRH solo, aunque los resultados de un solo estudio indican una eficacia comparable en las pacientes con RE+. Existe una tendencia a una mejora de la supervivencia general y sin recidiva en las pacientes que recibieron una combinación de agonista de LHRH más quimioterapia, en comparación con la quimioterapia sola.

D) Agonista de LHRH + quimioterapia + tamoxifeno: existe una tendencia a una mejora en la supervivencia general y sin recidiva en las pacientes que recibieron un agonista de LHRH más tamoxifeno más quimioterapia, en comparación con quimioterapia sola.

No hay datos suficientes para evaluar el efecto de la adición de agonistas de LHRH al tratamiento estándar actual de quimioterapia más tamoxifeno.

El tratamiento endocrino con agonistas de la LHRH parece tener menos efectos secundarios que las formas de quimioterapia evaluadas. La duración óptima del tratamiento con LHRH en el entorno adyuvante no está clara.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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