Tratamiento con corticosteroides para la distrofia muscular de Duchenne

Pregunta de la revisión

¿Hay nuevas pruebas del efecto beneficioso de los corticosteroides para la prolongación de la deambulación y la mejoría de la fuerza muscular y las capacidades funcionales en la distrofia muscular de Duchenne (DMD), particularmente a largo plazo (más de dos años)? ¿Diferentes corticosteroides, o diferentes regímenes, son igualmente eficaces, con perfiles similares de efectos secundarios?

Antecedentes

La DMD es una enfermedad incurable de inicio en la niñez que afecta casi exclusivamente a los varones. La emaciación muscular y la pérdida de la capacidad para caminar provocan la dependencia de la silla de ruedas y una muerte precoz. Los ensayos controlados aleatorios (ECA) han indicado que los corticosteroides mejoran la fuerza muscular y la función hasta los seis meses y la fuerza hasta los dos años (las pruebas sobre la función a los dos años son limitadas). Los datos de otros tipos de estudios indican que los corticosteroides producen una mejoría en la función durante un período de cinco años en muchos pacientes. En general, el efecto beneficioso a largo plazo aún no está claro y hay que sopesarlo contra los efectos secundarios a largo plazo. Tampoco está claro si diferentes corticosteroides difieren marcadamente en cuanto a los efectos secundarios. Las versiones anteriores de esta revisión no encontraron pruebas suficientes para determinar si un régimen intermitente es tan eficaz como un régimen diario, o produce menos efectos secundarios.

Características de los estudios

Se encontraron 12 estudios del tratamiento con corticosteroides para la DMD, que incluyeron 667 niños asignados al azar; otros dos estudios están en curso. En los 12 estudios finalizados, los tratamientos fueron: un corticosteroide versus un fármaco inactivo (placebo) (en nueve ensayos); prednisona diariamente versus solamente el fin de semana (en un ensayo); y deflazacort versus prednisona (en tres ensayos). Algunos estudios incluyeron más de una comparación; algunos no se informaron completamente o proporcionaron resultados que no fue posible analizar.

Resultados clave y calidad de la evidencia

Un ensayo, un estudio de dos años que comparó un corticosteroide (deflazacort) con placebo, evaluó los efectos de los corticosteroides sobre la capacidad de continuar con la deambulación, pero los datos no fueron apropiados para el análisis. La mayoría de los estudios no informaron la capacidad de continuar con la deambulación.

A la dosis habitual de 0,75 mg/kg/día, los corticosteroides mejoraron la fuerza muscular y la función a los seis meses en comparación con placebo. Estos resultados se basan en los datos combinados (de hasta 152 participantes) de cuatro ensayos que aportaron pruebas de calidad moderada. Se observaron mejorías en las pruebas cronometradas (p.ej. caminata o carrera cronometradas, tiempo para levantarse, subir escaleras), la capacidad para levantar pesos, grado de función de la pierna y una medida de la fuerza de los músculos utilizados en la respiración. Pruebas de ensayos individuales mostraron que 0,75 mg/kg/día de prednisona fueron superiores a 0,3 mg/kg/día en la mayoría de las pruebas de fuerza y función, con pocas pruebas de un mayor efecto beneficioso con 1,5 mg/kg/día. Los cambios en la apariencia y el crecimiento del vello fueron más frecuentes con 0,75 mg/kg/día que con 0,3 mg/kg/día.

Un ECA (n = 66) también informó mejoría en la fuerza, la función y la calidad de vida a los 12 meses con prednisona diaria a 0,75 mg/kg/día. El ECA de dos años que tuvo 28 participantes indicó que el deflazacort estabilizó la fuerza muscular durante hasta dos años en comparación con placebo. Este estudio no mostró un efecto beneficioso en las pruebas cronometradas a los dos años; sin embargo, estos resultados son imprecisos y tienen alto riesgo de sesgo, y menos de la mitad de los participantes originales contribuyeron con datos.

Un ensayo encontró que los cambios en la fuerza muscular y la función fueron similares con los regímenes de prednisona diario y solamente el fin de semana durante un período de 12 meses (evidencia de calidad baja a moderada).

Dos ECA pequeños compararon prednisona diaria 0,75 mg/kg/día con deflazacort diario 0,9 mg/kg/día, pero los métodos de los ensayos no permitieron realizar comparaciones de la fuerza muscular o la función.

Las versiones anteriores de esta revisión han encontrado que eventos adversos como el aumento de peso excesivo, la conducta anormal, los cambios en la apariencia y el crecimiento anormal de vellos son más frecuentes con los corticosteroides que con placebo. Se evaluó la calidad de las pruebas para la conducta anormal y el aumento de peso para esta revisión y se encontró que fue moderada. El estudio más nuevo de prednisona diaria versus solamente el fin de semana mostró que ambos grupos ganaron peso. Índice de Masa Corporal (IMC; una medida de peso para la talla) no mostró una diferencia clara entre los regímenes (evidencia de baja calidad). El grupo de solamente el fin de semana tuvo un mayor incremento de la talla. Según pruebas de calidad muy baja de dos estudios, el deflazacort pareció causar menos aumento de peso al año que la prednisona y ninguna diferencia significativa en el número de pacientes con cambio conductual. Los datos no fueron suficientes para evaluar el riesgo de fracturas o cataratas.

Las pruebas están actualizadas hasta febrero 2016.

Conclusiones de los autores: 

Pruebas de calidad moderada de ECA indican que el tratamiento con corticosteroides en la DMD mejora la fuerza muscular y la función a corto plazo (doce meses), y la fuerza hasta los dos años. Según las pruebas disponibles para los resultados de la fuerza y la función, existe bastante confianza en la estimación del efecto para la eficacia de una dosis de 0,75 mg/kg/día de prednisona o mayor. No existen pruebas diferentes de las de los ensayos no aleatorios para establecer el efecto de los corticosteroides sobre la prolongación de la deambulación. A corto plazo, los efectos adversos fueron significativamente más frecuentes con los corticosteroides que con placebo, pero no fueron graves desde el punto de vista clínico. Un régimen de prednisona solamente el fin de semana es tan eficaz como la prednisona diaria a corto plazo (12 meses), según pruebas de calidad moderada a baja de un único ensayo, sin diferencias claras en el IMC (pruebas de baja calidad). Pruebas de muy baja calidad indican que el deflazacort causa menos aumento de peso que la prednisona después de un año de tratamiento. No fue posible evaluar los efectos beneficiosos a largo plazo y los riesgos del tratamiento con corticosteroides o con regímenes intermitentes a partir de los ECA publicados. Los estudios no aleatorios apoyan las conclusiones de los efectos beneficiosos funcionales, pero también identifican los efectos adversos clínicamente significativos del tratamiento a largo plazo y una posible divergencia de la eficacia en los regímenes diarios y solamente el fin de semana a más largo plazo. Estos beneficios y efectos adversos tienen implicaciones para la futura investigación y la práctica clínica.

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Antecedentes: 

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la distrofia muscular más frecuente de la infancia. Sin tratamiento, esta enfermedad incurable que tiene una herencia recesiva vinculada al X se caracteriza por emaciación muscular y pérdida de la capacidad para caminar, lo que da lugar a una dependencia completa de la silla de ruedas alrededor de los 13 años de edad. La prolongación de la deambulación es un objetivo principal del tratamiento. Las pruebas de los ensayos controlados aleatorios (ECA) indican que los corticosteroides mejoran significativamente la fuerza muscular y la función en los niños con DMD a corto plazo (seis meses), y la fuerza a los dos años (los datos sobre la función a los dos años son muy limitados). Los corticosteroides, que actualmente son parte de las recomendaciones de la atención para la DMD, se utilizan en gran parte de forma habitual, aunque se mantienen interrogantes acerca de su capacidad para prolongar la deambulación, cuándo comenzar el tratamiento, el equilibrio de los efectos beneficiosos versus perjudiciales a más largo plazo y la elección del corticosteroide o el régimen.

El alcance de esta revisión actualizada se ha ampliado para incluir comparaciones de diferentes corticosteroides y regímenes de dosis.

Objetivos: 

Evaluar los efectos de los corticosteroides sobre la prolongación de la capacidad para caminar, la fuerza muscular, la capacidad funcional y la calidad de vida en la DMD; analizar la pregunta de si el efecto beneficioso se mantiene a más largo plazo (más de dos años); evaluar los eventos adversos; y comparar la eficacia y los efectos adversos de diferentes preparaciones y regímenes de corticosteroides.

Métodos de búsqueda: 

El 16 febrero 2016, se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane Neuromuscular (Cochrane Neuromuscular Specialised Register), CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL Plus y LILACS. Se escribió a los autores de los estudios publicados y a otros expertos. Se verificaron las referencias en los ensayos identificados, se realizaron búsquedas manuales en los resúmenes de revistas y se buscó en los registros de ensayos.

Criterios de selección: 

Se consideraron los ECA o los ensayos controlados cuasialeatorios de corticosteroides (p.ej. prednisona, prednisolona y deflazacort) administrados durante un mínimo de tres meses a pacientes con diagnóstico definitivo de DMD. Se consideraron las comparaciones de diferentes corticosteroides, regímenes y corticosteroides versus placebo.

Obtención y análisis de los datos: 

Los autores de la revisión siguieron la metodología Cochrane estándar.

Resultados principales: 

Se identificaron 12 estudios (667 participantes) y dos nuevos estudios en curso para la inclusión. En esta actualización se incluyeron seis ECA nuevos y también se han publicado estudios no aleatorios de cohortes importantes. Algunos estudios importantes aún no se han publicado y no todos los estudios publicados proporcionan datos de resultados completos.

Medida de resultado primaria: un ECA de deflazacort de dos años (n = 28) utilizó la prolongación de la deambulación como una medida de resultado pero los datos no fueron suficientes para establecer conclusiones.

Medidas de resultado secundarias: los metanálisis indicaron que los corticosteroides (0,75 mg/kg/día de prednisona o prednisolona) mejoraron la fuerza muscular y la función versus placebo a los seis meses (pruebas de calidad moderada de hasta cuatro ECA). Las pruebas de ensayos individuales mostraron que 0,75 mg/kg/día fueron superiores a 0,3 mg/kg/día en la mayoría de las medidas de fuerza y de la función, con pocas pruebas de un efecto beneficioso adicional con 1,5 mg/kg/día. Se observaron mejorías en el tiempo que toma levantarse del suelo (tiempo de Gowers), la caminata cronometrada, el tiempo para subir cuatro escalones, la capacidad de levantar pesos, el grado de función de las piernas y la capacidad vital forzada. Un ECA nuevo (n = 66), informó mejoría en la fuerza, la función y la calidad de vida con 0,75 mg/kg/día diarios de prednisona a los 12 meses. Un ECA (n = 28) mostró que deflazacort estabilizó la fuerza muscular versus placebo a los dos años, pero los resultados de la prueba de función cronometrada fueron demasiado imprecisos para establecer conclusiones.

Un ECA doble ciego (n = 64), en gran parte con bajo riesgo de sesgo, comparó prednisona diaria (0,75 mg/kg/día) con prednisona solamente el fin de semana (5 mg/kg/fin de semana), y no encontró diferencias en general en la fuerza muscular y la función a los 12 meses (pruebas de calidad moderada a baja). Dos ECA pequeños (n = 52) compararon 0,75 mg/kg/día diarios de prednisona con 0,9 mg/kg/día diarios de deflazacort, pero los métodos de los estudios limitaron la posibilidad de comparar la fuerza muscular o la función.

Efectos adversos: se ha demostrado previamente que el aumento de peso excesivo, las anomalías conductuales, la apariencia cushingoide y el crecimiento excesivo del vello fueron más frecuentes con los corticosteroides que con placebo; la calidad de las pruebas (para los cambios conductuales y el aumento de peso) se evaluó como moderada. El crecimiento del vello y las características cushingoides fueron más frecuentes con prednisona 0,75 mg/kg/día que con la dosis de 0,3 mg/kg/día. Al comparar prednisona diaria versus solamente el fin de semana, ambos grupos ganaron peso, sin diferencias claras en el índice de masa corporal (IMC) o en los cambios conductuales (pruebas de baja calidad para ambos resultados, un estudio); el grupo de solamente el fin de semana tuvo un mayor aumento lineal de la talla. Pruebas de calidad muy baja indicaron menos aumento de peso con deflazacort que con prednisona a los 12 meses y ninguna diferencia en las anomalías conductuales. Los datos no son suficientes para evaluar el riesgo de fracturas o cataratas para ninguna comparación.

Los estudios no aleatorios apoyan las pruebas de los ECA al mostrar un mejor efecto beneficioso funcional de los corticosteroides. Estos estudios indican el efecto beneficioso mantenido por hasta 66 meses. Los efectos adversos fueron frecuentes, aunque por lo general controlables. Según un estudio longitudinal comparativo grande de corticosteroide diario o intermitente (diez días con tratamiento, diez días sin tratamiento) durante un período medio de cuatro años, un régimen diario prolonga la deambulación y mejora las puntuaciones funcionales a la edad de siete años, pero con una mayor frecuencia de efectos secundarios que un régimen intermitente.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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