Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros

Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del ductus arterioso persistente en recién nacidos prematuros

El conducto arterioso es un vaso sanguíneo que conecta la aorta con la arteria pulmonar. El conducto arterioso está normalmente presente en el feto. Permite que la mayor parte de la producción del lado derecho del corazón obvie los pulmones y suministre el cuerpo del feto y la placenta en el útero. En la mayoría de los recién nacidos a término, el conducto arterioso persistente (CAP) se cierra a los pocos días del nacimiento, primero mediante la contracción de la capa medial muscular para lograr el cierre funcional y luego mediante la reestructuración endotelial. Si el conducto arterioso persiste, se deriva la sangre de la aorta a la circulación pulmonar, lo que puede causar una sobrecarga de la circulación pulmonar y una reducción en la perfusión del cerebro, los intestinos y los riñones. En los recién nacidos prematuros, el cierre puede retrasarse o no suceder, debido en parte a las prostaglandinas vasodilatadoras en la circulación. La indometacina inhibe la síntesis de la prostaglandina y se utiliza para tratar el CAP en los recién nacidos prematuros. Aunque la indometacina logra cerrar el PDA en la mayoría de los casos, el conducto volverá a abrirse en hasta un 35% de los recién nacidos que inicialmente responden al fármaco, por lo que se ha estudiado un ciclo más prolongado de indometacina para lograr mayores tasas de cierre del conducto. Los efectos secundarios importantes de la indometacina incluyen disfunción renal, disminución de la agregación plaquetaria y enterocolitis necrotizante (ECN). En los casos en que falla la indometacina, el conducto arterioso puede ligarse quirúrgicamente por indicación médica. Se incluyen cinco ensayos aleatorios en esta revisión. Estos estudios se publicaron entre 1988 y 2000 e incluyeron un total de 431 recién nacidos prematuros y de bajo peso al nacer. La indometacina se suministró por vía intravenosa en cuatro ensayos y por vía oral en uno, en cantidades totales de 0,6 a 1,6 mg/kg para el ciclo prolongado (seis a ocho dosis) y 0,3 a 0,6 mg/kg para el ciclo de corta duración (dos a tres dosis). No se observó un beneficio significativo de la administración prolongada de indometacina sobre el fracaso del cierre del CAP después de finalizar el tratamiento asignado (cuatro estudios, 361 recién nacidos). El ciclo prolongado de la indometacina comparado con el ciclo corto no redujo la tasa de la reapertura del CAP después del cierre inicial (tres estudios, 322 recién nacidos), la tasa de retratamiento del CAP (cinco estudios, 431 recién nacidos) o tasa de ligadura (cuatro estudios, 310 recién nacidos). El ciclo prolongado se asoció con una menor incidencia de insuficiencia de la función renal (tres estudios, 318 recién nacidos). Sin embargo, un ciclo prolongado de indometacina aumentó el riesgo de ECN (cuatro estudios, 310 recién nacidos). El número de muertes no fue diferente.

Conclusiones de los autores: 

Implicaciones para la práctica
El ciclo prolongado de indometacina no parece tener un efecto significativo sobre la mejoría de los resultados importantes, como el fracaso del tratamiento de CAP, EPC, Hiv o la mortalidad. La reducción de la insuficiencia renal transitoria no supera el mayor riesgo de ECN asociado con el ciclo prolongado. De acuerdo con estos resultados, no es posible recomendar un ciclo prolongado de indometacina para el tratamiento estándar del CAP en recién nacidos prematuros.

Implicaciones para la investigación
Hay una escasez de datos con respecto a la duración óptima del tratamiento con indometacina para el CAP, en particular en recién nacidos prematuros de extremadamente bajo peso al nacer (EBPN). Es posible que un único régimen estándar de indometacina no sea el ideal para todos los recién nacidos prematuros. Por lo tanto, debe considerarse y evaluarse la respuesta individual de los pacientes, en particular en el grupo de recién nacidos EBPN. Los ensayos clínicos aleatorios futuros deben incluir a esta población de alto riesgo e investigar el efecto de adaptar la dosis y la duración del tratamiento a la respuesta individual en cuanto a los resultados ecocardiográficos y los niveles de prostaglandina, centrándose en los resultados clínicamente significativos, incluso los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo. Además, es necesario tener en cuenta los factores que pueden influir en el efecto del tratamiento, como el peso al nacer, la edad gestacional, la edad en el momento de la asignación al azar, la ingesta total de líquido, la práctica en la alimentación y la gravedad del CAP, al diseñar dichos estudios.

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Antecedentes: 

La indometacina es un inhibidor de las prostaglandinas que se utiliza para tratar el ductus arterioso persistente (CAP) en los recién nacidos prematuros. Aunque la indometacina produce el cierre del ductus en la mayoría de los casos, puede ser inefectiva en alrededor del 40% de los pacientes. Además, el ductus se volverá a abrir en alrededor del 35% de los recién nacidos que inicialmente responden al fármaco. La prolongación del ciclo de indometacina tiene el potencial de lograr mayores tasas de cierre del conducto.

Objetivos: 

Determinar el efecto de un ciclo prolongado de indometacina (comparado con un ciclo corto) sobre la tasa de fracaso del tratamiento sin efectos secundarios indeseables en los recién nacidos prematuros con CAP.

Estrategia de búsqueda (: 

La búsqueda incluyó la revisión de archivos personales, resúmenes de congresos y las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE (1966 hasta diciembre 2006), EMBASE (1974 hasta diciembre 2006), y la Oxford Database of Perinatal Trials, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (The Cochrane Library, Número 4, 2006). No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Criterios de selección: 

Se incluyeron en la revisión ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios de recién nacidos prematuros con CAP, diagnosticados en el examen clínico o ecocardiográfico, que evaluaban el tratamiento con indometacina por cualquier vía como ciclo prolongado (cuatro o más dosis) versus ciclo corto (tres dosis o menos). Los ensayos debían informar al menos uno de los siguientes resultados: fracaso del cierre del CAP, necesidad de repetir el tratamiento, reapertura del CAP, ligadura del CAP, mortalidad, duración de la asistencia ventilatoria, enfermedad pulmonar crónica (EPC), duración de la dependencia de oxígeno suplementario, hemorragia intraventricular (Hiv) (todas, incluida la Hiv grave), disminución de la diuresis, aumento de los niveles de creatinina sérica, enterocolitis necrotizante (ECN), diátesis hemorrágica, retinopatía del prematuro (RP) y duración de la estancia hospitalaria.

Obtención y análisis de los datos: 

Los tres revisores extrajeron independientemente los datos de cada estudio. El riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo (DR) con los intervalos de confianza (IC) del 95% se informan mediante el modelo de efectos fijos para el metanálisis. Cuando se encontró una DR estadísticamente significativa, se calculó también el número necesario a tratar (NNT) o el número necesario para dañar (NND) con los IC del 95%. Se utilizó la prueba de ji cuadrado para probar la heterogeneidad de los resultados entre los ensayos incluidos.

Resultados principales

Cinco ensayos cumplieron los criterios de inclusión y 431 incluyeron recién nacidos. El tratamiento con indometacina en ciclos prolongados comparado con el tratamiento con ciclos cortos no provocó una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de cierre del CAP, retratamiento, reapertura o ligadura. El ciclo prolongado se asoció con un mayor riesgo de ECN (RR típico 1,87 [IC del 95%: 1,07; 3,27]; RD típica 0,08 [IC del 95%: 0,01; 0,15); NND 13 [7, 100]) y una menor incidencia de la insuficiencia de la función renal, como lo muestra una proporción menor de recién nacidos con disminución en la producción de orina (RR típico 0,27 [IC del 95%: 0,13; 0,6]; DR típica -0,19 [IC del 95%: -0,28; -0,09]; NNT 5 [4, 11]) y un mayor nivel de creatinina sérica (RR típico 0,51 [IC del 95%: 0,33; 0,77]; DR típica -0,14 [IC del 95%: -0,23; -0,06]; NNT 7 [4, 16]).

Conclusiones de los autores

Implicaciones para la práctica
El ciclo prolongado de indometacina no parece tener un efecto significativo sobre la mejoría de los resultados importantes, como el fracaso del tratamiento de CAP, EPC, Hiv o la mortalidad. La reducción de la insuficiencia renal transitoria no supera el mayor riesgo de ECN asociado con el ciclo prolongado. De acuerdo con estos resultados, no es posible recomendar un ciclo prolongado de indometacina para el tratamiento estándar del CAP en recién nacidos prematuros.

Implicaciones para la investigación
Hay una escasez de datos con respecto a la duración óptima del tratamiento con indometacina para el CAP, en particular en recién nacidos prematuros de extremadamente bajo peso al nacer (EBPN). Es posible que un único régimen estándar de indometacina no sea el ideal para todos los recién nacidos prematuros. Por lo tanto, debe considerarse y evaluarse la respuesta individual de los pacientes, en particular en el grupo de recién nacidos EBPN. Los ensayos clínicos aleatorios futuros deben incluir a esta población de alto riesgo e investigar el efecto de adaptar la dosis y la duración del tratamiento a la respuesta individual en cuanto a los resultados ecocardiográficos y los niveles de prostaglandina, centrándose en los resultados clínicamente significativos, incluso los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo. Además, es necesario tener en cuenta los factores que pueden influir en el efecto del tratamiento, como el peso al nacer, la edad gestacional, la edad en el momento de la asignación al azar, la ingesta total de líquido, la práctica en la alimentación y la gravedad del CAP, al diseñar dichos estudios.

Esta revisión debería citarse como:Herrera C, Holberton J, Davis PLa Biblioteca Cochrane PlusThe Cochrane Library
Resultados principales: 

Cinco ensayos cumplieron los criterios de inclusión y 431 incluyeron recién nacidos. El tratamiento con indometacina en ciclos prolongados comparado con el tratamiento con ciclos cortos no provocó una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de cierre del CAP, retratamiento, reapertura o ligadura. El ciclo prolongado se asoció con un mayor riesgo de ECN (RR típico 1,87 [IC del 95%: 1,07; 3,27]; RD típica 0,08 [IC del 95%: 0,01; 0,15); NND 13 [7, 100]) y una menor incidencia de la insuficiencia de la función renal, como lo muestra una proporción menor de recién nacidos con disminución en la producción de orina (RR típico 0,27 [IC del 95%: 0,13; 0,6]; DR típica -0,19 [IC del 95%: -0,28; -0,09]; NNT 5 [4, 11]) y un mayor nivel de creatinina sérica (RR típico 0,51 [IC del 95%: 0,33; 0,77]; DR típica -0,14 [IC del 95%: -0,23; -0,06]; NNT 7 [4, 16]).

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