Pregunta de la revisión
Se revisó la evidencia que compara la efectividad y la seguridad de la rivastigmina< con el placebo en personas con enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes
La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia que afecta a las personas de edad avanzada. A medida que progresa la enfermedad, los pacientes pierden la capacidad de recordar, comunicarse, pensar claramente y realizar las actividades cotidianas. Su comportamiento o personalidad también puede cambiar. En la enfermedad de Alzheimer severa, los pacientes pierden la capacidad de cuidarse a sí mismos y requieren cuidados a tiempo completo.
Actualmente, no hay una cura disponible para la enfermedad de Alzheimer, pero hay algunas intervenciones farmacológicas disponibles para aliviar los síntomas.
Los síntomas son causados por la pérdida de un tipo de célula nerviosa en el cerebro llamada neuronas colinérgicas. La rivastigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, actúa aumentando los niveles de una sustancia química cerebral llamada acetilcolina que permite que las células nerviosas se comuniquen. Esto puede mejorar los síntomas de la demencia. La rivastigmina puede tomarse por vía oral, ya sea en cápsulas o en líquido, o bien aplicando un parche en la piel. En esta revisión se evaluó su efectividad para mejorar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y la seguridad.
Características de los estudios
Esta revisión incluyó ensayos controlados aleatorizados a doble ciego, y la evidencia se buscó hasta marzo de 2015 mediante los métodos estándar Cochrane. La revisión incluyó estudios realizados durante al menos 12 semanas que compararon la seguridad y la eficacia de la rivastigmina en comparación con el placebo. Se encontraron trece estudios que cumplían estos criterios. La mayoría de estos estudios incluyeron a personas con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada con una edad promedio de alrededor de 75 años.
Resultados clave
Los resultados de siete ensayos mostraron que los pacientes que tomaban rivastigmina (6 a 12 mg/día por vía oral, o 9,5 mg/día por parche cutáneo) eran mejores para tres resultados que los que tomaban placebo, después de seis meses de tratamiento. Las diferencias fueron bastante pequeñas para la función cognitiva (2 puntos, usando el ADAS-Cog que tiene un rango de 70 puntos) y las actividades de la vida diaria (diferencia de media estandarizada (DME) de 0,20, que se considera un efecto pequeño). Los pacientes que tomaron rivastigmina tuvieron más probabilidades de mostrar una mejoría general en comparación con los que recibieron placebo (odds ratio de 1,47, intervalo de confianza (IC) del 95% de 1,25 a 1,72). Sin embargo, no hubo diferencias en cuanto a los cambios de comportamiento (comunicados por tres ensayos) o el impacto en los cuidadores (comunicado por un ensayo). Los pacientes que tomaban rivastigmina también tenían aproximadamente el doble de probabilidades de sufrir eventos adversos, aunque este riesgo podría haber sido ligeramente menor para los pacientes que usaban parches en comparación con las cápsulas. Era posible que ciertos tipos de eventos adversos fueran menores en las personas que usaban parches que en las que tomaban cápsulas (náuseas, vómitos, pérdida de peso, mareos).
En resumen, la rivastigmina puede ser beneficiosa para las personas con la enfermedad de Alzheimer. Es posible que el uso de un parche se asocie a efectos secundarios reducidos en comparación con el uso de cápsulas orales.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia de la mayoría de los resultados examinados fue moderada. Los principales factores que afectaron a la confianza en los resultados fueron el número relativamente alto de pacientes que abandonaron algunos de los ensayos (las tasas de abandono en los brazos de la rivastigmina fueron más altas). También hubo preocupaciones sobre la aplicabilidad de la evidencia para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad de Alzheimer, ya que los datos de los ensayos controlados aleatorizados a doble ciego sólo estaban disponibles para un máximo de 12 meses. Todos los datos incluidos en el análisis principal de esta revisión provienen de estudios patrocinados o financiados por el fabricante del fármaco (Novartis Pharma).
La rivastigmina (6 a 12 mg diarios por vía oral o 9,5 mg diarios por vía transdérmica) parece ser beneficiosa para las personas con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. En comparación con el placebo, se observaron mejores resultados en cuanto a la tasa de disminución de la función cognitiva y las actividades de la vida diaria, aunque los efectos fueron pequeños y de importancia clínica incierta. La rivastigmina también tuvo un beneficio en el resultado de la evaluación global del médico. No hubo diferencias entre el grupo de rivastigmina y el grupo de placebo en cuanto al cambio de comportamiento o el impacto en los cuidadores. A esas dosis, el parche transdérmico puede tener menos efectos secundarios que las cápsulas, pero tiene una eficacia comparable. La calidad de la evidencia es sólo moderada en todos los resultados examinados debido al riesgo de sesgo por abandono de los estudios. Todos los estudios con datos utilizables fueron financiados o patrocinados por la industria. Esta revisión no ha examinado datos económicos.
La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia que afecta a las personas de edad avanzada. Una de las estrategias terapéuticas destinadas a mejorar las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer consiste en potenciar la neurotransmisión colinérgica en el cerebro mediante el uso de inhibidores de la colinesterasa para retrasar la descomposición de la acetilcolina liberada en las hendiduras sinápticas. La tacrina, el primer inhibidor de la colinesterasa que se estudió en ensayos grandes para esta finalidad, se asoció con efectos adversos significativos, incluida la hepatotoxicidad. Desde entonces se han introducido otros inhibidores de la colinesterasa, incluida la rivastigmina, con propiedades superiores en cuanto a la especificidad de la acción y un menor riesgo de efectos adversos. La rivastigmina ha recibido la aprobación para su uso en 60 países, incluidos todos los Estados miembros de la Unión Europea y los Estados Unidos.
Determinar la eficacia y seguridad clínica de la rivastigmina en personas con demencia tipo Alzheimer.
Se realizaron búsquedas en ALOIS, el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group), el 2 de marzo de 2015 con los términos: Rivastigmine OR exelon OR ENA OR "SDZ ENA 713". ALOIS contiene registros de ensayos clínicos identificados a partir de búsquedas mensuales en varias de las principales bases de datos de asistencia sanitaria (Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, LILACS), numerosos registros de ensayos y fuentes de literatura gris.
Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorizados, a doble ciego, sin factores de confusión, en los que se administró el tratamiento con rivastigmina a pacientes con demencia del tipo de Alzheimer durante 12 semanas o más y sus efectos se compararon con los de un placebo en un grupo paralelo de pacientes, o en los que se compararon dos formulaciones de rivastigmina.
Un autor de la revisión (JSB) aplicó los criterios de selección de los estudios, evaluó la calidad de los mismos y extrajo los datos.
Un total de 13 ensayos cumplieron los criterios de inclusión de la revisión. Los ensayos tuvieron una duración de entre 12 y 52 semanas. En los ensayos más antiguos se probó una forma de cápsula con una dosis de hasta 12 mg/día. En los ensayos notificados desde 2007 se han ensayado formulaciones de parches transdérmicos de dosis continua que dan 4,6, 9,5 y 17,7 mg/día.
El análisis principal comparó la seguridad y eficacia de la rivastigmina 6 a 12 mg/día por vía oral o 9,5 mg/día por vía transdérmica con el placebo.
Siete ensayos contribuyeron a este análisis con datos de 3450 pacientes. No se incluyeron los datos de otros dos estudios debido a la falta de información y a preocupaciones metodológicas. Todos los ensayos incluidos eran ensayos multicéntricos y reclutaron a pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada con una edad media de unos 75 años. Todos tenían un bajo riesgo de sesgo para la asignación al azar y la asignación, pero el riesgo de sesgo debido al desgaste no estaba claro en cuatro estudios, bajo en un estudio y alto en dos estudios.
Después de 26 semanas de tratamiento, la rivastigmina, en comparación con el placebo, se asoció con mejores resultados de la función cognitiva medidos con la puntuación de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Cognitivo (ADAS-Cog) (diferencia de medias (DM) -1,79; intervalo de confianza (IC) del 95%: -2,21 a -1,37, n = 3232, 6 estudios) y la puntuación del Mini-Mental State Examination (MMSE) (DM 0).74; IC del 95%: 0,52 a 0,97, n = 3205, 6 estudios), las actividades de la vida diaria (DME 0,20; IC del 95%: 0,13 a 0,27, n = 3230, 6 estudios) y la impresión global de cambios calificada por el médico, con una proporción menor de pacientes tratados con rivastigmina que no experimentaron ningún cambio o deterioro (OR 0,68; IC del 95%: 0,58 a 0,80, n = 3338, 7 estudios).
Tres estudios informaron sobre el cambio de comportamiento, y no hubo diferencias en comparación con el placebo (diferencia de medias estandarizada (DME) -0,04; IC del 95%: -0,14 a 0,06; n = 1529, 3 estudios). Sólo un estudio midió el impacto en los cuidadores utilizando la escala de Inventario Neuropsiquiátrico - Angustia del Cuidador (NPI-D) y no encontró diferencias entre los grupos (MD 0,10; IC del 95%: -0,91 a 1,11, n = 529, 1 estudio). En general, los participantes que recibieron rivastigmina tuvieron aproximadamente el doble de probabilidades de retirarse de los ensayos (odds-ratio (OR) 2,01; IC del 95%: 1,71 a 2,37; n = 3569, 7 estudios) o de experimentar un evento adverso durante los ensayos (OR 2,16; IC del 95%: 1,82 a 2,57; n = 3587, 7 estudios).
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