Trombolisis para el accidente cerebrovascular isquémico agudo

Pregunta

Se deseaba comparar la seguridad y la eficacia de fármacos que disuelven coágulos (trombolíticos) versus placebo o ningún tratamiento en las primeras etapas del accidente cerebrovascular isquémico para observar si los fármacos que disuelven coágulos mejoran el resultado después del accidente cerebrovascular.

Antecedentes

La mayoría de los accidentes cerebrovasculares se debe a la obstrucción de una arteria en el cerebro por un coágulo de sangre. El tratamiento inmediato con fármacos que disuelven coágulos (trombolíticos) puede restaurar el flujo sanguíneo antes de que haya ocurrido un daño cerebral importante y podría significar que los pacientes tengan mayores probabilidades de una buena recuperación del accidente cerebrovascular. Sin embargo, los fármacos trombolíticos también pueden causar hemorragias cerebrales graves que pueden ser mortales. El tratamiento trombolítico se ha evaluado en muchos ensayos aleatorios de accidente cerebrovascular isquémico agudo. Se ha autorizado el uso del fármaco trombolítico alteplasa en el transcurso de tres horas del accidente cerebrovascular en EE.UU. y Canadá, y en cuatro horas y media en la mayoría de los países europeos. El número de pacientes que reciben este tratamiento sucesivamente va en aumento.

Características de los estudios

En las búsquedas realizadas hasta noviembre de 2013 se identificaron 27 ensayos con 10 187 participantes. La mayoría de los datos proviene de ensayos que probaron un fármaco (activador de plasminógeno tisular recombinante, AP-tr) administrado en una vena hasta seis horas después del accidente cerebrovascular isquémico agudo, pero también se probaron varios otros fármacos en diferentes momentos de tratamiento después del accidente cerebrovascular y administrados en una arteria del cerebro en lugar de en una vena del brazo. Todos los ensayos compararon un fármaco que disuelve coágulos con un grupo placebo (control). La mayoría de los ensayos incluyó participantes con accidente cerebrovascular moderado a grave. Todos los ensayos se realizaron en hospitales que tratan pacientes con accidente cerebrovascular. Las diferencias entre los ensayos significan que no todos los ensayos contribuyen con información para todos los resultados, pero se han utilizado todos los datos disponibles. La mayoría de los ensayos incluyó a los participantes después de que un examen cerebral con tomografía computarizada (TC) excluyese la hemorragia cerebral como la causa de los síntomas (algunos ensayos, en cambio, utilizaron la resonancia magnética para el examen cerebral).

Resultados clave

Hay acuerdo general entre los ensayos anteriores y el único ensayo reciente agregado en esta actualización (IST-3) para todos los resultados principales, y entre los 12 ensayos que probaron el AP-tr y los 15 ensayos que probaron otros fármacos que disuelven coágulos. La diferencia principal entre el IST-3 y los ensayos anteriores fue que el IST-3 incluyó a muchos participantes con más de 80 años. El tratamiento con fármacos que disuelven coágulos puede reducir el riesgo de dependencia a largo plazo de otros para las actividades cotidianas, a pesar de que hay un aumento en el riesgo de hemorragia en el cerebro que también aumentó el riesgo de muerte prematura. Una vez que el riesgo de hemorragia temprana había pasado, a los tres a seis meses después del accidente cerebrovascular, los pacientes a los que se les administraron fármacos que disuelven coágulos tenían mayores probabilidades de haberse recuperado del accidente cerebrovascular y ser independientes, especialmente si habían sido tratados en las tres primeras horas después del accidente cerebrovascular. Los pacientes de edad avanzada se beneficiaron tanto como los más jóvenes. Administrar aspirina al mismo tiempo que los trombolíticos aumentó el riesgo de hemorragia y se debe evitar. Análisis adicionales de los datos de factores de pacientes individuales como los hallazgos en el examen cerebral antes del tratamiento y las diferentes formas de administrar el tratamiento, pueden proporcionar más información que los datos resumidos que se utilizaron en esta revisión. Mientras tanto, los pacientes que consideran que presentan un accidente cerebrovascular deben acudir al hospital rápidamente, ser evaluados por un médico especializado en accidente cerebrovascular, realizarles un examen cerebral y recibir tratamiento con fármacos que disuelven coágulos lo antes posible. No se debe vacilar por pensar que son "demasiado viejos" para el tratamiento. El tratamiento es muy eficaz si se administra en el transcurso de tres horas del accidente cerebrovascular y definitivamente mejora el resultado si se proporciona hasta cuatro horas y media después del accidente cerebrovascular, pero de hacerlo más tarde los efectos son menos claros y se prueban todavía en ensayos. Se necesita más información de ensayos en pacientes con accidente cerebrovascular leve para analizar si el efecto beneficioso de los fármacos que disuelven coágulos supera el riesgo de hemorragia.

Calidad de la evidencia

Las pruebas provienen principalmente de ensayos aleatorios bien realizados e implementados por expertos en accidente cerebrovascular. Algunos ensayos (8/27) fueron realizados por empresas que fabrican fármacos que disuelven coágulos, pero la mayor parte de los ensayos (19/27, que incluyen la mayoría de los participantes) fueron patrocinados por el gobierno o fuentes de caridad independientemente de las compañías farmacéuticas. Estos resultados se aplican a un amplio rango de pacientes con una gama amplia de gravedades del accidente cerebrovascular y otros trastornos médicos.

Conclusiones de los autores: 

El tratamiento trombolítico administrado hasta seis horas después del accidente cerebrovascular reduce la proporción de pacientes muertos o dependientes. Los pacientes tratados en el transcurso de las tres primeras horas se benefician sustancialmente más que los que reciben el tratamiento tardío. Este efecto beneficioso general fue evidente a pesar de un aumento en la hemorragia intracraneal sintomática, la mortalidad a los siete a diez días y la mortalidad al final del seguimiento (excepto en los ensayos que probaron el AP-tr, que no tuvo efectos sobre la mortalidad al final del seguimiento). Se necesitan ensayos adicionales para identificar la última ventana de tiempo, si los pacientes con accidente cerebrovascular leve se beneficiaran de la trombolisis, para encontrar formas de reducir la hemorragia intracraneal sintomática y la mortalidad y para identificar el ámbito en el que la trombolisis se puede proporcionar mejor en la práctica habitual.

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Antecedentes: 

La mayoría de los accidentes cerebrovasculares se debe a la obstrucción de una arteria en el cerebro por un coágulo de sangre. El tratamiento temprano con fármacos trombolíticos puede restaurar el flujo sanguíneo antes de que ocurra un daño cerebral importante y mejorar la recuperación después del accidente cerebrovascular en algunos pacientes. Sin embargo, los fármacos trombolíticos también pueden causar hemorragias cerebrales graves que pueden ser mortales. Un fármaco, el activador de plasminógeno tisular recombinante (AP-tr), está autorizado para el uso en pacientes seleccionados en el transcurso de cuatro horas y media del accidente cerebrovascular en Europa y en tres horas en los EE.UU. En algunos países hay un límite superior de edad de 80 años y en otros una limitación a principalmente el accidente cerebrovascular no grave. Hay un 40% más de datos disponibles desde la última actualización de la revisión en 2009.

Objetivos: 

Determinar si el tratamiento trombolítico puede ser un tratamiento eficaz y seguro para el accidente cerebrovascular isquémico agudo (y en qué circunstancias).

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Accidentes Cerebrales Vasculares (Cochrane Stroke Group) (última búsqueda en noviembre de 2013), MEDLINE (1966 hasta noviembre de 2013) y en EMBASE (1980 hasta noviembre de 2013). También se hicieron búsquedas manuales en las actas de congresos y revistas, en listas de referencias y se estableció contacto con compañías farmacéuticas y autores de ensayos.

Criterios de selección: 

Ensayos aleatorios de cualquier agente trombolítico comparado con control en pacientes con un accidente cerebrovascular isquémico manifiesto.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos revisores aplicaron los criterios de inclusión, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos. Los datos extraídos se verificaron con los investigadores de los principales ensayos, y se obtuvieron datos adicionales no publicados si estaban disponibles.

Resultados principales: 

Se incluyeron 27 ensayos con 10 187 participantes que probaron la uroquinasa, la estreptoquinasa, el AP-tr, la prouroquinasa recombinante o la desmoteplasa. Cuatro ensayos utilizaron la administración intraarterial, mientras que el resto utilizó la vía intravenosa. La mayoría de los datos proviene de ensayos que comenzaron el tratamiento hasta seis horas después del accidente cerebrovascular. Cerca del 44% de los ensayos (cerca del 70% de los participantes) probó el AP-tr intravenoso. En los estudios anteriores algunos de los participantes (0,5%) tenían más de 80 años; en esta actualización el 16% de los participantes tiene más de 80 años de edad debido a la inclusión de IST-3 (el 53% de los participantes de este ensayo tenía más de 80 años). Los ensayos publicados más recientemente utilizaron una asignación al azar computarizada, por lo que hay menos probabilidades de que existan diferencias iniciales que en las versiones anteriores de la revisión. Más del 50% de los ensayos cumplió con los criterios de ocultación de grado alto; hubo pocas pérdidas durante el seguimiento para los resultados principales.

El tratamiento trombolítico, principalmente administrado hasta seis horas después del accidente cerebrovascular isquémico, redujo significativamente la proporción de participantes muertos o dependientes (Rankin modificado 3 a 6) a los tres a seis meses después del accidente cerebrovascular (odds ratio [OR] 0,85; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,78 a 0,93). El tratamiento trombolítico aumentó el riesgo de hemorragia intracraneal sintomática (OR 3,75; IC del 95%: 3,11 a 4,51), muerte prematura (OR 1,69; IC del 95%: 1,44 a 1,98; 13 ensayos, 7458 participantes) y mortalidad a los tres a seis meses después del accidente cerebrovascular (OR 1,18; IC del 95%: 1,06 a 1,30). La muerte prematura después de la trombolisis fue principalmente atribuible a la hemorragia intracraneal. El tratamiento en el transcurso de las tres horas del accidente cerebrovascular fue más eficaz para reducir la mortalidad o la dependencia (OR 0,66; IC del 95%: 0,56 a 0,79) sin aumentar la mortalidad (OR 0,99; IC del 95%: 0,82 a 1,21; 11 ensayos, 2187 participantes). Hubo heterogeneidad entre los ensayos. Los fármacos antitrombóticos contemporáneos aumentaron el riesgo de mortalidad. Los ensayos que probaron el AP-tr mostraron una reducción significativa de la mortalidad o la dependencia con el tratamiento administrado hasta seis horas después (OR 0,84; IC del 95%: 0,77 a 0,93; p = 0,0006; ocho ensayos, 6729 participantes) con heterogeneidad significativa; el tratamiento administrado en el transcurso de tres horas fue más beneficioso (OR 0,65; IC del 95%: 0,54 a 0,80; p < 0,0001; seis ensayos, 1779 participantes) sin heterogeneidad. Los participantes con más de 80 años de edad se beneficiaron igual que los de menos de 80, en particular si fueron tratados en el transcurso de tres horas del accidente cerebrovascular.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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