Azatioprina o 6-mercaptopurina para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn

¿Qué es la enfermedad de Crohn?
La enfermedad de Crohn es una enfermedad intestinal inflamatoria a largo plazo que puede afectar a cualquier parte del aparato digestivo, de la boca al ano. Los síntomas incluyen dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. Cuando los pacientes con enfermedad de Crohn presentan síntomas de la enfermedad, se dice que está "activa". A los períodos en los que los síntomas se detienen se les llama "remisión".

¿Qué son la azatioprina y la 6-mercaptopurina?
La azatioprina y la 6-mercaptopurina son fármacos orales que reducen las respuestas inmunitarias del cuerpo y pueden reducir la inflamación asociada con la enfermedad de Crohn.

¿Qué examinaron los investigadores?
Los investigadores investigaron si la azatioprina o la 6-mercaptopurina mantienen la remisión en los pacientes con enfermedad de Crohn inactiva y si estos fármacos causan algún efecto perjudicial (efectos secundarios). Los investigadores buscaron en la literatura médica hasta el 30 de junio de 2015.

¿Qué encontraron los investigadores?
Los investigadores identificaron 11 estudios que incluyeron un total de 881 participantes. Siete estudios con 532 participantes compararon azatioprina con placebo (un fármaco simulado, como una pastilla de azúcar). Dos estudios con 166 participantes compararon azatioprina o 6-mercaptopurina con aminosalicilatos (los fármacos antiinflamatorios mesalazina o sulfasalazina). Un estudio que incluyó 77 participantes comparó azatioprina con budesonida (un fármaco esteroide). Un estudio que incluyó 31 participantes comparó 6-mercaptopurina con metotrexato (un fármaco inmunosupresor). Un estudio que incluyó 36 participantes comparó el tratamiento de combinación con azatioprina e infliximab (un fármaco biológico) con infliximab solo. Un estudio con 147 participantes comparó la administración temprana de azatioprina en pacientes con enfermedad de Crohn recientemente diagnosticada con una estrategia de tratamiento convencional. Dos estudios se consideraron de alta calidad. Tres estudios se consideraron de baja calidad. Seis estudios se consideraron de calidad incierta debido a la falta de información.

Un análisis agrupado de seis estudios (489 participantes) indica que azatioprina (a dosis diarias de 1,0 a 2,5 mg/kg/día) es superior a placebo para el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn en un período de seis a 18 meses. Un análisis agrupado de dos estudios (166 participantes) no demostró diferencias en la proporción de pacientes que mantuvieron la remisión entre azatioprina (1,0 a 2,5 mg/kg/día) o 6-mercaptopurina (1,0 mg/día) y el tratamiento con aminosalicilatos (mesalazina 3 g/día o sulfasalazina 0,5 g/15 kg/día). Un estudio pequeño (77 participantes) indica que azatioprina (2,0 a 2,5 mg/kg/día) puede ser superior a budesonida (6 a 9 mg/día) para el mantenimiento de la remisión durante un período de un año. Un estudio pequeño (36 participantes) no encontró diferencias en las tasas de mantenimiento de la remisión al año entre el tratamiento de combinación con azatioprina (2,5 mg/kg/día) e infliximab (5 mg/kg cada ocho semanas) en comparación con infliximab solo. Un estudio pequeño (31 participantes) no encontró diferencias en las tasas de mantenimiento de la remisión al año entre 6-mercaptopurina (1 mg/día) y metotrexato (10 mg/semana). Un estudio (147 participantes) no logró mostrar diferencias en el tiempo en remisión entre el tratamiento temprano con azatioprina y una estrategia de tratamiento convencional. Se observó un aumento del riesgo de efectos secundarios en los participantes que recibieron azatioprina. Algunos de estos efectos secundarios como la leucopenia (reducción del número de leucocitos en la sangre) fueron de naturaleza grave. Los efectos secundarios frecuentes incluyeron pancreatitis (inflamación del páncreas), leucopenia, náuseas, reacción alérgica e infección. La elección entre azatioprina o 6-mercaptopurina debe hacerse después de considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios del uso de estos fármacos. Se necesitan más estudios de investigación para establecer conclusiones acerca de la efectividad comparativa y los efectos secundarios de la azatioprina y la 6-mercaptopurina en comparación con otros tratamientos de mantenimiento como el metotrexato. Se necesitan estudios de investigación adicionales para evaluar la efectividad y los efectos secundarios de la administración de azatioprina con infliximab y otros productos biológicos y para determinar la estrategia de tratamiento óptima para la enfermedad de Crohn en pacientes con enfermedad inactiva.

Conclusiones de los autores: 

Evidencia de muy baja calidad indica que AZA es más eficaz que placebo para el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn. Aunque AZA puede ser eficaz para el mantenimiento de la remisión, su uso está limitado por los efectos adversos. Evidencia de calidad muy baja indica que AZA puede ser superior a budesonida para el mantenimiento de la remisión, pero debido al pequeño tamaño del estudio y al alto riesgo de sesgo este resultado se debe interpretar con cuidado. No es posible establecer una conclusión a partir de los otros estudios de comparadores activos debido a que la evidencia fue de calidad baja y muy baja. Se necesitan ensayos con poder estadístico suficiente para determinar la eficacia comparativa y la seguridad de AZA y 6-MP en comparación con otros tratamientos activos de mantenimiento. Se necesitan estudios de investigación adicionales para evaluar la eficacia y la seguridad de la administración de AZA con infliximab y otros productos biológicos y para determinar la estrategia de tratamiento óptima para la enfermedad de Crohn en pacientes con enfermedad inactiva.

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Antecedentes: 

La función terapéutica de la azatioprina (AZA) y la 6-mercaptopurina (6-MP) aún es polémica debido a su inicio de acción relativamente lento y a sus posibles eventos adversos. Se realizó un metanálisis para evaluar la eficacia de estos fármacos para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn inactiva.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia de AZA y de 6-MP para mantener la remisión en la enfermedad de Crohn inactiva.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y la Cochrane Library desde su creación hasta el 30 de junio de 2015.

Criterios de selección: 

Se consideraron para inclusión los ensayos controlados aleatorizados (ECA) de azatioprina o 6-mercaptopurina orales en comparación con placebo o tratamiento activo en pacientes adultos (mayores de 18 años) con enfermedad de Crohn inactiva. Se excluyeron los pacientes con remisión inducida quirúrgicamente.

Obtención y análisis de los datos: 

Al menos dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos con la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo. Para los resultados dicotómicos, se utilizó el cociente de riesgos (CR) y el intervalo de confianza (IC) del 95% correspondiente. El resultado primario fue el mantenimiento de la remisión. Los resultados secundarios incluyeron ahorro de esteroides, eventos adversos, retiros debido a eventos adversos y eventos adversos graves. Se analizaron todos los datos sobre la base de intención de tratar (intention to treat). La calidad general de la evidencia que apoyó el resultado primario y los resultados secundarios seleccionados se evaluó con los criterios GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyeron 11 estudios (881 participantes). Las comparaciones incluyeron AZA versus placebo (siete estudios, 532 participantes), AZA o 6-MP versus mesalazina o sulfasalazina (dos estudios, 166 participantes), AZA versus budesonida (un estudio, 77 participantes), AZA e infliximab versus infliximab (un estudio, 36 pacientes), 6-MP versus metotrexato (un estudio, 31 pacientes) y AZA temprana versus tratamiento convencional (un estudio, 147 participantes). Dos estudios se consideraron con bajo riesgo de sesgo. Cuatro estudios se consideraron con alto riesgo de sesgo porque no fueron cegados o fueron simple ciego. Cinco estudios se consideraron con riesgo incierto de sesgo. Un análisis agrupado de seis estudios (489 participantes) demostró que AZA (1,0 a 2,5 mg/kg/día) fue significativamente superior a placebo para el mantenimiento de la remisión en un período de seis a 18 meses. El 73% de los pacientes del grupo de AZA mantuvo la remisión en comparación con el 62% de los pacientes del grupo de placebo (CR 1,19; IC del 95%: 1,05 a 1,34). El número necesario a tratar para un resultado beneficioso adicional fue de nueve. Un análisis GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a los datos muy escasos (327 eventos) y al riesgo de sesgo incierto. Un análisis agrupado de dos estudios (166 participantes) no mostró diferencias estadísticamente significativas en la proporción de pacientes que mantuvieron la remisión entre el tratamiento con AZA (1,0 a 2,5 mg/kg/día) o 6-MP (1,0 mg/día) y el tratamiento con mesalazina (3 g/día) o sulfasalazina (0,5 g/15 kg/día). El 69% de los pacientes del grupo AZA / 6-MP mantuvo la remisión en comparación con el 67% de los pacientes del grupo mesalazina / sulfasalazina (CR 1,09; IC del 95%: 0,88 a 1,34). Un análisis GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a los datos escasos (113 eventos) y al riesgo alto o incierto de sesgo. Un estudio pequeño encontró que AZA (2,0 a 2,5 mg/kg/día) fue superior a budesonida (6 a 9 mg/día) para el mantenimiento de la remisión al año. El 76% (29/38) de los pacientes con AZA mantuvo la remisión en comparación con el 46% (18/39) de los pacientes con budesonida (CR 1,65; IC del 95%: 1,13 a 2,42). GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue baja debido a los datos escasos (47 eventos) y al alto riesgo de sesgo. Un estudio pequeño no encontró diferencias en el tasas de mantenimiento de la remisión al año entre el tratamiento de combinación con AZA (2,5 mg/kg) e infliximab (5 mg/kg cada ocho semanas) en comparación con la monoterapia con infliximab. El 81% (13/16) de los pacientes del grupo de tratamiento de combinación mantuvo la remisión en comparación con el 80% (16/20) de los pacientes del grupo de infliximab (CR 1,02; IC del 95%: 0,74 a 1,40). Según GRADE, la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue muy baja debido a los datos muy escasos (29 eventos) y al alto riesgo de sesgo. Un estudio pequeño no encontró diferencias en las tasas de mantenimiento de la remisión al año entre 6-MP (1 mg/kg/día) y metotrexato (10 mg/semana). El 50% (8/16) de los pacientes con 6-MP mantuvo la remisión al año en comparación con el 53% (8/15) de los pacientes con metotrexato (CR 0,94; IC del 95%: 0,47 a 1,85). GRADE indicó que la calidad general de la evidencia que apoya este resultado fue muy baja debido a los datos muy escasos (16 eventos) y al alto riesgo de sesgo. Un estudio (147 participantes) no logró mostrar efectos beneficiosos significativos del tratamiento inicial con azatioprina sobre una estrategia de tratamiento convencional. En el grupo de tratamiento temprano con azatioprina, en el 67% (11% al 85%) de los trimestres hubo remisión, en comparación con el 56% (29% al 73%) en el grupo de tratamiento convencional. Cuando se comparó con placebo, AZA tuvo un riesgo significativamente mayor de eventos adversos (CR 1,29; IC del 95%: 1,02 a 1,64), retiros debido a eventos adversos (3,12; IC del 95%: 1,59 a 6,09) y eventos adversos graves (CR 2,45; IC del 95%: 1,22 a 4,90). AZA / 6-MP también demostró un riesgo significativamente mayor de eventos adversos graves en comparación con mesalazina o sulfasalazina (CR 9,37; IC del 95%: 1,84 a 47,7). Los eventos adversos habituales fueron la pancreatitis, la leucopenia, las náuseas, la reacción alérgica y las infecciones.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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