پیشینه
آسم وضعیتی است که روی مجاری تنفسی - لوله‌های کوچکی که هوا را به داخل ریه‌ها منتقل می‌کنند - تاثیر می‌گذارد. هنگامی که فرد مبتلا به آسم با محرک آسم تماس پیدا می‌کند، مجاری تنفسی تحریک شده و ماهیچه‌های اطراف دیواره‌های مجاری تنفسی سفت می‌شوند، به‌طوری که مجاری تنفسی باریک شده (bronchoconstriction) و مخاط مجاری تنفسی ملتهب و شروع به تورم می‌کند. گاهی اوقات، مخاط چسبناک یا خلط تشکیل می‌شود، که می‌تواند راه‌های هوایی را بیشتر باریک کند. این واکنش‌ها باعث باریک شدن و تحریک مجاری تنفسی می‌شوند - که تنفس را مشکل کرده و منجر به سرفه، خس‌خس سینه، تنگی نفس، و احساس فشار در قفسه سینه می‌شود. به‌طور کلی به افراد مبتلا به آسم توصیه می‌شود برای مقابله با التهاب زمینه‌ای از استروئیدهای استنشاقی استفاده کنند، اما اگر آسم هم‌چنان کنترل نشود، دستورالعمل‌های بالینی فعلی استفاده از یک داروی بیشتر را برای کمک به برای افراد مبتلا به آسم توصیه می‌کنند. یک استراتژی متداول در این شرایط استفاده از بتا-آگونیست طولانی-اثر است: فورموترول یا سالمترول. بتا-آگونیست طولانی-اثر یک داروی استنشاقی است که راه‌های تنفسی را باز کرده (برونکودیلاتور)، و تنفس را راحت‌تر می‌کند. استروئیدهای استنشاقی را می‌توان در همان اسپری استنشاقی به این برونکودیلاتورها اضافه کرد. از انواع مختلف استروئیدهای استنشاقی در اسپری‌های استنشاقی ترکیبی با فورموترول یا سالمترول استفاده می‌شود.
ما از مرورهای قبلی کاکرین می‌دانیم که با مصرف منظم فورموترول یا سالمترول بدون استروئیدهای استنشاقی، عوارض جانبی جدی (مانند حملات بسیار شدید آسم، هم‌چنین دیگر عوارض تهدید کنده حیات) اندکی افزایش می‌یابد، اما این میزان افزایش با مصرف این داروها همراه با یک استروئید استنشاقی در یک اسپری استنشاقی ترکیبی تکی مشاهده نشد. این مرور اطلاعاتی را از کارآزمایی‌هایی به دست آورد که دو درمان را مقایسه کردند (یعنی افرادی که سالمترول را با کورتیکواستروئید استنشاقی مصرف کردند مستقیما با بیمارانی مقایسه شدند که فورموترول و کورتیکواستروئید استنشاقی را مصرف کردند) تا مشخص شود کدام دارو بی‌خطرتر است.
ویژگی‌های مطالعه
جست‌وجویی را برای یافتن مطالعات در فوریه 2021 انجام دادیم. در مجموع، 23 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را وارد این مرور کردیم که فورموترول و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی را با سالمترول و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی مقایسه کردند. بیست-یک مطالعه با 11,572 شرکت‌کننده شامل بزرگ‌سالان و نوجوانان بودند. سن پائین‌تر در این 21 مطالعه از 12 تا 16 یا 18 سال متغیر بود. هشت مورد از این مطالعات (7730 بزرگ‌سال) اسپری استنشاقی ترکیبی فورموترول/بودزوناید را با سالمترول/فلوتیکازون مقایسه کردند، تعداد کمتری (1472، 1126 و 1075 بزرگ‌سال) به مقایسه دیگر ترکیبات فورموترول با سالمترول/فلوتیکازون پرداختند. فقط 229 بزرگ‌سال در مطالعاتی که فورموترول/بودزوناید را با سالمترول/بودزوناید مقایسه کردند، در دسترس قرار داشتند. دو مطالعه 723 شرکت‌کننده کودک را وارد کردند؛ محدوده سنی در این مطالعات 4 تا 12 و 5 تا 12 بود؛ هر دو، فورموترول/فلوتیکازون را با اسپری استنشاقی سالمترول/فلوتیکازون مقایسه کردند.
نتایج کلیدی
هیچ تفاوت خاصی بین ترکیب فورموترول/کورتیکواستروئیدهای استنشاقی و سالمترول/کورتیکواستروئیدهای استنشاقی برای مورتالیتی به هر علتی یا برای عوارض جانبی غیر-کشنده به هر علتی و مرتبط با آسم تشخیص داده نشد. هیچ موردی از وقوع مرگ‌ومیر ناشی از آسم گزارش نشد. مطالعات وارد شده شرکت‌کنندگان کافی را برای ارزیابی مزایای درمان در اختیار داشتند، اما شامل تعداد کافی از بیماران برای تعیین بی‌خطری مقایسه‌ای این درمان‌ها را نبودند.
کیفیت شواهد
به‌طور کلی، مطالعات وارد شده سطوح پائینی را از سوگیری نشان دادند، اما بروز مورتالیتی و عوارض جانبی جدی پائین بود، که قطعیت شواهد را برای پیامدهای مختلف کاهش داد. کیفیت شواهد برای مورتالیتی به هر علتی و عوارض جانبی جدی غیر-کشنده ناشی از هر علتی به ترتیب در سطح پائین و متوسط طبقه‌بندی شد. به دلیل تعداد کم حوادث مرتبط با آسم و عدم ارزیابی مستقل از علت بروز آنها، سطح کیفیت شواهد برای عوارض جانبی جدی مرتبط با آسم از پائین تا بسیار پائین متغیر بود.
نتیجه‌گیری‌‌ها
ما هیچ مشکلی را پیرامون بی‌خطری مداخله پیدا نکردیم که بر انتخاب بین اسپری استنشاقی ترکیبی سالمترول و فورموترول مورد استفاده برای درمان منظم نگهدارنده در بزرگ‌سالان و کودکان مبتلا به آسم تاثیر بگذارد.
به‌طور کلی، هم برای بزرگ‌سالان و هم کودکان، شواهد کافی وجود ندارد تا نشان دهد که مصرف منظم فورموترول در ترکیب با بودزوناید، بکلومتازون، فلوتیکازون، یا مومتازون، پروفایل بی‌خطری متفاوتی از سالمترول در ترکیب با فلوتیکازون یا بودزوناید دارد یا خیر. پنج مورد مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی در تمام مطالعات گزارش شد و هیچ موردی از آن مرتبط با آسم نبود؛ این اطلاعات برای رسیدن به نتیجه‌گیری قطعی در مورد خطرات نسبی مورتالیتی ناشی از ترکیب فورموترول در مقایسه با ترکیبات استنشاقی سالمترول کافی نیست. شواهد مربوط به عوارض جانبی جدی غیر-کشنده ناشی از هر علتی نشان می‌دهد که احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت بین ترکیبات استنشاقی فورموترول/بودزوناید و سالمترول/فلوتیکازون وجود دارد. با این حال، تعداد عوارض مربوط به سایر ترکیبات استنشاقی فورموترول آنقدر پائین بود که بتوان نتیجه‌گیری کرد. فقط 46 مورد عارضه جانبی جدی غیر-کشنده مربوط به آسم رخ داد؛ این تعداد اندک علاوه بر عدم ارزیابی مستقل پیامد به این معنی است که اعتماد بسیار پائینی به این پیامد داریم.
هیچ شواهدی را در مورد بی‌خطر بودن این مداخله پیدا نکردیم که بر انتخاب بین اسپری استنشاقی ترکیبی سالمترول و فورموترول که برای درمان نگهدارنده منظم توسط بزرگ‌سالان و کودکان مبتلا به آسم استفاده می‌شود، تاثیر بگذارد.
آسم با التهاب مزمن مجاری تنفسی و تشدید مکرر حملات همراه با خس‌خس سینه، احساس فشار در قفسه سینه، و سرفه مشخص می‌شود. درمان با استروئیدهای استنشاقی و برونکودیلاتورها می‌تواند منجر به کنترل خوب نشانه‌های آسم، پیشگیری از بروز موربیدیتی بیشتر، و بهبود کیفیت زندگی بیمار شود. با این حال، افزایش عوارض جانبی جدی با استفاده منظم از فورموترول (formoterol) و سالمترول (salmeterol) (بتا₂-آگونیست‌های طولانی-اثر) در مقایسه با دارونما (placebo) در مدیریت درمانی آسم مزمن در مرورهای قبلی کاکرین نشان داده شده است. این میزان افزایش در کارآزمایی‌هایی که شرکت‌کنندگان را به یک کورتیکواستروئید استنشاقی تصادفی‌سازی نکرده، اما نه در زمانی که فورموترول یا سالمترول با کورتیکواستروئید استنشاقی ترکیب شدند، از نظر آماری معنی‌دار نبود. فواصل اطمینان بسیار گسترده بودند و این اطمینان حاصل نشد که افزودن یک کورتیکواستروئید استنشاقی به مصرف منظم بتا₂-آگونیست‌های طولانی-اثر کاملا بی‌خطر باشد؛ تعداد اندک شرکت‌کنندگان و عوارض جانبی جدی ناکافی در این کارآزمایی‌ها مانع از تصمیم‌گیری قطعی در مورد بی‌خطری درمان‌های ترکیبی شد.
ارزیابی خطرات مورتالیتی و عوارض جانبی جدی غیر-کشنده در کارآزمایی‌هایی که شرکت‌کنندگان مبتلا به آسم مزمن را به‌طور تصادفی به گروه درمان منظم با فورموترول و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در مقابل همان دوز از کورتیکواستروئید استنشاقی به‌تنهایی اختصاص دادند.
پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های راه‌های هوایی کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و دو پایگاه ثبت کارآزمایی را برای شناسایی گزارش‌های کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده برای ورود به این مرور جست‌وجو کردیم. وب‌سایت‌های تولید کنندگان و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی را برای یافتن داده‌های کارآزمایی منتشر نشده، هم‌چنین موارد ثبت شده را در سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در رابطه با فورموترول بررسی کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو 24 فوریه 2021 بود.
اگر مطالعات بیماران را به صورت تصادفی تحت درمان منظم با فورموترول در مقابل درمان منظم با سالمترول (هر کدام با کورتیکواستروئید استنشاقی تصادفی شده) قرار داده و حداقل 12 هفته طول کشیدند، کارآزمایی‌های بالینی کنترل شده را با طراحی موازی وارد کردیم، و بیماران را در هر رده سنی و مبتلا به هر شدتی از آسم به کار گرفتیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را برای گنجاندن در مرور انتخاب کردند، داده‌های پیامد را از مقالات منتشر شده و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی استخراج کردند، و رتبه‌بندی درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) را برای نتایج اعمال کردند. از حامیان و نویسندگان مطالعه درخواست کردیم اطلاعات منتشر نشده را در مورد مورتالیتی و عوارض جانبی جدی در اختیار ما قرار دهند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی و عوارض جانبی جدی غیر-کشنده. میانگین نتایج را از تمام فرمولاسیون‌های فورموترول و استروئید استنشاقی محاسبه نکردیم، زیرا دوزها و دستگاه‌های ارائه دارو به قدری متنوع بودند تا بتوان یک اثر واحد را فرض کنیم.
بیست-یک مطالعه با 11,572 بزرگ‌سال و نوجوان و دو مطالعه با 723 کودک معیارهای ورود را داشتند. هیچ داده‌ای برای دو مطالعه در دسترس نبود؛ بنابراین در تجزیهوتحلیل گنجانده نشدند. بین مطالعات انجام شده با حضور بزرگ‌سالان و نوجوانان، هفت مورد فورموترول و بودزوناید (budesonide) را با سالمترول و فلوتیکازون (fluticasone) (N = 7764)، شش مورد فورموترول و بکلومتازون (beclomethasone) را با سالمترول و فلوتیکازون (N = 1923)، دو مورد فورموترول و مومتازون (mometasone) را با سالمترول و فلوتیکازون (N = 1126)، دو مطالعه فورموترول و فلوتیکازون را با سالمترول و فلوتیکازون (N = 790)، و یک مطالعه فورموترول و بودزوناید را با سالمترول و بودزوناید (N = 229) مقایسه کردند.
در مجموع، پنج مورد مرگ‌ومیر میان بزرگ‌سالان گزارش شد، که هیچ یک از آنها مرتبط با آسم نبودند. قطعیت شواهد برای مورتالیتی به هر علتی در سطح پائین قرار داشت، زیرا تعداد کافی از موارد مرگ‌ومیر وجود نداشت تا بتوان نتیجه‌گیری دقیقی در مورد خطر مورتالیتی مرتبط با فورموترول ترکیبی در مقابل سالمترول ترکیبی داشت.
در کل، 201 فرد بزرگ‌سال ابتلا را به عوارض جانبی جدی غیر-کشنده گزارش کردند. در مطالعاتی که فورموترول و بودزوناید را با سالمترول و فلوتیکازون مقایسه کردند، 77 مورد در بازوی فورموترول و 68 مورد در بازوی سالمترول رخ داد (نسبت شانس پتو (Peto odds ratio) 1.14؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.82 تا 1.59؛ 5935 شرکت‌کننده، 7 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط). در مطالعات فورموترول و بکلومتازون، 12 بزرگ‌سال در بازوی فورموترول و 13 مورد در بازوی سالمترول دچار عارضه جانبی شدند (Peto OR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.43 تا 2.08؛ 1941 شرکت‌کننده، 6 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط). در مطالعات فورموترول و مومتازون، 18 مورد در بازوی فورموترول و 11 مورد در بازوی سالمترول رخ داد (Peto OR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.47 تا 2.20؛ 1126 شرکت‌کننده، 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط). یک فرد بزرگ‌سال در مطالعات فورموترول و فلوتیکازون، در بازوی سالمترول دچار حادثه جانبی شد (Peto OR: 0.05؛ 95% CI؛ 0.00 تا 3.10؛ 293 شرکت‌کننده، 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین). یک فرد بزرگ‌سال دیگر در مطالعه فورموترول و بودزوناید در مقایسه با مطالعه سالمترول و بودزوناید در بازوی فورموترول دچار یک عارضه جانبی شد (Peto OR: 7.45؛ 95% CI؛ 0.15 تا 375.68؛ 229 شرکت‌کننده، 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین).
فقط 46 فرد بزرگ‌سال دچار عوارض جانبی جدی مرتبط با آسم شدند. به دلیل تعداد اندک حوادث و عدم ارزیابی مستقل علت آنها، قطعیت شواهد در سطح پائین تا بسیار پائین قرار گرفت.
دو مطالعه در کودکان، فورموترول و فلوتیکازون را با سالمترول و فلوتیکازون مقایسه کردند. در این مطالعات هیچ موردی از مرگ‌ومیر و عوارض جانبی جدی غیر-مرتبط با آسم گزارش نشد. وقوع چهار مورد عارضه جانبی جدی ناشی از هر علتی گزارش شد: سه مورد در بازوی فورموترول، و یکی در بازوی سالمترول (Peto OR: 2.72؛ 95% CI؛ 0.38 تا 19.46؛ 548 شرکت‌کننده، 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.