¿Cuál era el objetivo de esta revisión?
Evaluar los efectos de agregar una dosis única de primaquina (PQ) al tratamiento del paludismo por falciparum para reducir la transmisión de la enfermedad. Esta actualización de la revisión Cochrane incluye 25 ensayos controlados. La fecha de la última búsqueda fue el 21 de julio de 2017.
Mensajes clave
Una dosis baja única de PQ, 0,25 mg/kg, que la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda agregar al tratamiento combinado con artemisina para el paludismo, reduce la infecciosidad (transmisión de pacientes a mosquitos). En los ensayos, el porcentaje de pacientes que infectaron a los mosquitos a los tres a cuatro días después del tratamiento se redujo del 14% al 2%, con un efecto más pequeño el día 8, del 4% al 1%, sin evidencia de efectos perjudiciales.
¿Qué se estudió en la revisión
La PQ destruye los gametocitos (estadios de transmisión del paludismo) del parásito del paludismo por falciparum. Los gametocitos infectan los mosquitos durante una picadura, por lo que perpetúan la transmisión. Hay preocupación con respecto a que la PQ pueda causar que los eritrocitos se rompan (hemólisis) en los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), una enfermedad genéticamente determinada frecuente en muchos sitios donde el paludismo es endémico, lo que puede provocar anemia. Al reconocer las preocupaciones relacionadas con el riesgo de hemólisis, en 2012 la OMS redujo la dosis de PQ recomendada de 0,75 mg/kg a 0,25 mg/kg.
En condiciones ideales, este enfoque se analizaría al asignar comunidades de forma aleatoria al tratamiento estándar del paludismo, o al tratamiento estándar más una dosis baja de PQ, y luego medir el efecto sobre el paludismo con el transcurso del tiempo, pero este proceso sería difícil y costoso. Por lo tanto, se utilizan indicadores indirectos para arrojar luz sobre la efectividad, incluidos estudios de alimentación, en los cuales a los mosquitos se les permite alimentarse de los pacientes (o de su sangre), y se comparan los que se asignaron a PQ con los que no se asignaron. De forma alternativa, los investigadores simplemente pueden vigilar la presencia (prevalencia), el número (densidad) y la duración (tiempo de persistencia) de los gametocitos en la sangre de los pacientes después de diferentes tratamientos, a partir de la suposición de que los gametocitos son viables independientemente de la exposición a la PQ.
Lo que dice la investigación
Los 25 ensayos incluidos abarcan varias décadas e incluyen diversos tratamientos y dosis de PQ. Con respecto a la evaluación de la seguridad, algunos ensayos analizaron la actividad de la G6PD en los participantes. Otros ensayos informaron que los resultados se basaron en el estado de la G6PD, otros no lo analizaron (o no señalaron si lo hicieron) y otros analizaron a los pacientes y excluyeron a los que presentaron deficiencia de G6PD.
No hubo estudios ideales a nivel comunitario que respondieran a la pregunta directamente.
Cinco ensayos de alimentación con brazos múltiples incluyeron tres comparaciones con dosis baja, tres con dosis media y dos con dosis alta, y mostraron una reducción marcada en la proporción de pacientes con infección que recibieron PQ en los ensayos con cualquier evento. Dos ensayos que administraron tratamientos para el paludismo más antiguos y PQ a dosis alta tuvieron resultados similares.
Los otros ensayos se centraron en medidas indirectas de la posible infecciosidad de los seres humanos a los mosquitos. En estos ensayos, la PQ acortó el período de infecciosidad potencial, con una menor prevalencia y densidad de los gametocitos hasta día 8 después del tratamiento. El efecto fue similar a todos los niveles de dosis de PQ.
En estos ensayos ocurrieron pocos eventos hemolíticos graves, pero la PQ afectó medidas poco importantes de la hemoglobina, incluso a dosis baja.
¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?
Una dosis baja única de PQ agregada a un régimen de artemisinina para el paludismo reduce la infecciosidad a los mosquitos y es relativamente segura para la mayoría de los pacientes.
La PQ a la dosis recomendada por la OMS reduce la infecciosidad a los mosquitos los día 3 a 4 y el día 8 sin evidencia de efectos perjudiciales. No está claro si esta reducción reduciría sensiblemente la transmisión del paludismo en las comunidades.
Una dosis baja única de PQ (0,25 mg/kg) agregada al tratamiento combinado con artemisinina para el paludismo reduce la infecciosidad de los pacientes a los mosquitos el día 3 a 4 y el día 8, y aparece tan efectivo como las dosis mayores. El efecto absoluto es mayor el día 3 ó 4 y más pequeño el día 8, debido en parte a la menor infecciosidad en el grupo control. No hubo evidencia de un aumento en la hemólisis con 0,25 mg/kg, pero en los ensayos se incluyeron pocos pacientes con deficiencia de G6PD. El efecto sobre la infecciosidad precede el efecto de la PQ sobre la prevalencia de gametocitos. No se sabe si la PQ a dosis única podría reducir la transmisión del paludismo a nivel comunitario.
Los fármacos 8-aminoquinolinas (8AQ) actúan sobre los gametocitos de Plasmodium falciparum, que transmiten el paludismo de los pacientes infectados a los mosquitos. En 2012, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó agregar una dosis única de 0,25 mg/kg de primaquina (PQ) a los regímenes de tratamiento del paludismo en las zonas de transmisión baja o en los pacientes con resistencia a la artemisinina. Esta recomendación reemplazó la anterior de 0,75 mg/kg, con el objetivo de reducir el riesgo de hemólisis en los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, frecuente en los pacientes que viven en zonas de alta incidencia de paludismo. No está claro si este enfoque, y a esta dosis, es efectivo para reducir la transmisión.
Evaluar los efectos de la PQ a dosis única o de corta duración (o una 8AQ alternativa) junto con el tratamiento de los pacientes con paludismo P. falciparum.
Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials; CENTRAL), publicado en la Cochrane Library; y el portal de la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos (ICRTP) de la OMS utilizando como términos de búsqueda ‘malaria*', ‘falciparum', ‘primaquine', ‘8-aminoquinoline', y ocho nombres de 8AQ. Se verificaron las listas de referencias de los ensayos incluidos y se estableció comunicación con investigadores y organizaciones. Fecha de la última búsqueda: 21 julio 2017.
Ensayos controlados aleatorios (ECA) o cuasialeatorios en pacientes adultos o niños, que agregaron PQ (u 8AQ alternativa) como dosis única o de corta duración junto con el tratamiento del paludismo P. falciparum.
Dos autores de la revisión examinaron los resúmenes, aplicaron los criterios de inclusión y extrajeron los datos. Se buscó evidencia sobre la transmisión (incidencia en la comunidad), la infecciosidad (pacientes con infección y mosquitos infectados) y la infecciosidad potencial (medidas de gametocitos evaluadas por microscopía o reacción en cadena de la polimerasa [RCP]). Los ensayos se agruparon en tratamientos con artemisinina y sin artemisinina, y se estratificaron por la dosis de PQ (baja, 0,2 a 0,25 mg/kg; moderada: 0,4 a 0,5 mg/kg; alta: 0,75 mg/kg). Se utilizó GRADE, así como los efectos absolutos de la infecciosidad mediante los grupos control de los ensayos.
Se incluyeron 24 ECA y un ensayo controlado cuasialeatorio, lo que incluyó 43 brazos. Catorce ensayos evaluaron tratamientos con artemisinina (23 brazos), nueve ensayos evaluaron tratamientos sin artemisinina (13 brazos) y dos ensayos incluyeron brazos con artemisinina y sin artemisinina (tres y dos brazos, respectivamente). Dos brazos del ensayo utilizaron bulaquina. Siete brazos de PQ utilizaron dosis baja (seis con artemisinina), 11 brazos utilizaron dosis moderadas (siete con artemisinina), y los brazos restantes utilizaron dosis alta. Quince ensayos analizaron el estado de la G6PD: 11 excluyeron a los participantes con deficiencia de G6PD; uno sólo incluyó los que presentaban deficiencia de G6PD; y uno incluyó a todos independientemente del estado. Los diez ensayos restantes no realizaron análisis o no los informaron.
Ningún ensayo grupal que evaluó los efectos de la comunidad sobre la transmisión del paludismo cumplió con los criterios de inclusión.
Con tratamiento con artemisinina
PQ a dosis baja
La infecciosidad (pacientes que infectan a mosquitos) se redujo (día 3 o 4: CR 0,12; IC del 95%: 0,02 a 0,88; tres ensayos, 105 participantes; día 8: CR 0,34; IC del 95%: 0,07 a 1,58; cuatro ensayos, 243 participantes, evidencia de certeza baja). Este resultado se traduce en una reducción del porcentaje de pacientes con infección el día 3 ó 4 del 14% al 2% y, durante el día 8, del 4% al 1%; la infecciosidad disminuyó en el grupo control el día 8, lo que hace el efecto absoluto más pequeño el día 8. Para los gametocitos detectados por RCP, hubo poco o ningún efecto de la PQ los días 3 ó 4 (CR 1,02; IC del 95%: 0,87 a 1,21; tres ensayos; 414 participantes; evidencia de certeza moderada), con una reducción clara el día 8 (CR 0,52; IC del 95%: 0,41 a 0,65; cuatro ensayos; 532 participantes; evidencia de certeza alta). La hemólisis grave fue poco frecuente, con o sin PQ, en estos grupos con pocos pacientes con deficiencia de G6PD (CR 0,98; IC del 95%: 0,69 a 1,39; cuatro ensayos, 752 participantes, evidencia de calidad moderada).
PQ a dosis moderada
La infecciosidad se redujo (día 3 ó 4: CR 0,13; IC del 95%: 0,02 a 0,94; tres ensayos, 109 participantes; día 8: CR 0,33, IC del 95%: 0,07 a 1,57, cuatro ensayos, 246 participantes, evidencia de certeza baja). Las estimaciones ilustrativas del riesgo para la dosis moderada fueron las mismas que para la dosis baja. El patrón y el nivel de certeza de la evidencia con los gametocitos detectados por RCP fueron los mismos que para la dosis baja y la hemólisis grave fue poco frecuente en ambos grupos.
PQ a dosis alta
La infecciosidad se redujo (día 4: CR 0.2, IC del 95%: 0.02 a 1.68, un ensayo, 101 participantes; día 8: CR 0,18; IC del 95%: 0,02 a 1,41; dos ensayos, 181 participantes, evidencia de certeza baja). Los efectos sobre la prevalencia de gametocitos mostraron un patrón similar que con las dosis moderadas y bajas de PQ. Los ensayos no informaron de manera sistemática evidencia de hemólisis.
Con tratamiento sin artemisinina
Los ensayos con tratamiento sin artemisinina se han realizado solamente para la PQ a dosis moderada y alta. Con la dosis alta, la infecciosidad pareció reducirse de forma marcada el día 5 (CR 0,09; IC del 95%: 0,01 a 0,62; 30 participantes, evidencia de certeza muy baja), con reducciones similares el día 8. Con la dosis moderada (dos ensayos con 221 pacientes) y la dosis alta (dos ensayos con 30 pacientes), la reducción de los gametocitos (detectados por microscopía) mostró patrones similares en cuanto a los tratamientos con artemisinina, con poco o ningún efecto el día 4 ó 5 y efectos más grandes el día 8. Ningún ensayo con fármacos asociados sin artemisinina buscó de forma sistemática evidencia de hemólisis grave.
Dos ensayos que compararon bulaquina con PQ indican que la bulaquina puede tener efectos mayores sobre los gametocitos por microscopía el día 8 (CR 0,41; IC del 95%: 0,26 a 0,66; dos ensayos, 112 participantes).
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