直接凝血酶抑制劑與維生素K拮抗劑對預防心房纖維顫動患者發生中風的療效

問題:我們希望針對心房纖維顫動 (atrial fibrillation, AF) 患者,比較直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitor, DTI) 和維生素 K 拮抗劑對中風預防的療效和安全性。

背景:非瓣膜性心房纖維顫動是一種心律不整,發生於心臟瓣膜正常的患者身上。心房纖維顫動會使心臟內形成血塊的風險增加,血塊流入腦部可能引起中風,血塊也可能流入身體其他部位。Warfarin (一種維生素K拮抗劑) 是一種藥物,可預防血塊形成並進而降低中風風險,不過由於必須頻繁進行血液檢驗以便調整劑量,並且具有出血風險,因此用途受限。口服DTI可能是另一種治療選擇。本次文獻回顧的目標在於針對AF患者,比較這些新藥與標準長期抗凝血劑治療 (warfarin),以確認這兩種藥物的療效和安全性確實相似。

試驗特色:本次文獻回顧的資料搜尋截至2013年10月為止,並納入8篇試驗,針對非瓣膜性AF患者,評估DTI和warfarin的療效。DTI治療包括dabigatran 110 mg 或150 mg 1 天2次 (3篇試驗,12,355 名受試者)、AZD0837 300 mg 1天1次 (2篇試驗,233名受試者),以及ximelagatran 36 mg 1天2次 (3篇試驗,3726名受試者)。本次文獻回顧所包含的受試者總人數,男性佔61%,所有試驗的受試者平均年齡超過70歲。試驗治療結束後的追蹤期,則介於0至4週之間。

重要結果:本次文獻回顧所進行的分析排除ximelagatran,因為這種藥物已由於對肝臟具有毒性而下市。我們按照因血管疾病死亡和缺血性事件的發生次數,評估治療效果;並按照 (1) 致命性與非致命性重大出血事件,包括出血性中風、(2) 除出血和缺血性事件外導致治療中斷的不良事件,以及 (3) 所有原因死亡率,評估安全性。

匯集所有DTI資料發現,雖然dabigatran 150 mg 1天2次的治療處方,在因血管疾病死亡和缺血性事件發生次數的療效優於warfarin,但接受DIT和warfarin治療患者在這方面並無差異。DIT的重大出血事件發生率較低,因此對高風險的患者來說,可能是比較安全的抗凝血劑治療。DTI治療組患者因不良事件而中止治療的人數較多,不過DIT和warfarin的所有原因死亡率相似。

證據品質:我們判斷本次文獻回顧所納入的8篇試驗,品質均足以達到本文獻回顧的主要目標。

作者結論: 

因心血管疾病死亡和缺血性事件的綜合結果顯示,DTI的療效與VKA相似,只有dabigatran 150 mg 1天2次的治療處方,療效優於warfarin。DTI的重大出血性事件發生率較低,包括出血性中風;但導致中止治療的不良事件發生率則較高。我們發現兩種治療的所有原因死亡率並無差異。

閱讀完整摘要
背景: 

長期利用維生素K拮抗劑 (vitamin K antagonist, VKA) 的抗凝血作用,雖可預防非瓣膜性心房纖維顫動 (atrial fibrillation, AF) 患者發生缺血性中風以及全身性栓塞,但必須調整劑量並監測凝血作用,以致VKA的使用受限。正在研究中的直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitor, DTI) 可能是另一種治療選擇。

目標: 

評估 (1) 針對非瓣膜性 AF 患者因血管疾病死亡與缺血性事件,比較 DTI 和 VKA 的長期抗凝血作用效果;以及 (2) 針對非瓣膜性 AF 患者的 (a) 致命性與非致命性重大出血事件,包括出血性中風、(b) 除出血和缺血性事件外導致治療中斷的不良事件,和 (c) 所有原因死亡率 (all-cause mortality),比較長期使用 DTI 和 VKA 抗凝血治療的安全性。

搜尋策略: 

我們搜尋考科藍中風群組試驗註冊 (Cochrane Stroke Group Trials Register) (2013年7月)、考科藍對照試驗中央註冊 (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (考科藍圖書館,2013年5月)、MEDLINE (1950 年至2013年7月)、EMBASE (1980年至2013年10月)、LILACS (1982年至2013年10月) 和試驗註冊處 (trials registers ) (2013年9月)。此外也搜尋臨床試驗和製藥公司的網站,並以人工方式搜尋論文和研討會記錄的參考文獻清單。

選擇標準: 

本次文獻回顧收錄隨機對照試驗 (randomised controlled trial, RCT),比較DTI和VKA對非瓣膜性AF患者的中風及全身性栓塞預防療效。

資料收集與分析: 

由所有3位文獻回顧作者,獨立進行資料萃取和偏差風險評估。主要分析則針對所有DTI匯集資料和warfarin進行比較,所進行的事後分析 (post hoc analysis) 排除ximelagatran,這種藥物已因具有安全疑慮而下市。

主要結果: 

本次文獻回顧納入8篇試驗,共計包含27,557名罹患非瓣膜性AF,且具有1項以上中風風險因子的患者,其中有26,601名患者被分配至標準劑量組,並納入主要分析。DTI治療組:dabigatran 110 mg (1天2次) 和150 mg (1 天2次) (3篇試驗,12,355 名受試者)、AZD0837 300 mg (1天1次) (2篇試驗,233名受試者) 和 ximelagatran 36 mg (1天2次) (3篇試驗,3726名受試者),並與VKA (warfarin) (10,287名受試者)進行比較。納入試驗的整體偏差風險和統計異質性 (heterogeneity) 均偏低。

所有DTI和warfarin組患者因心血管死亡及缺血性事件勝算 (odds), 均無顯著的組間差異 (勝算比 [odds ratio, OR] 為0.94、95%信賴區間 [confidence interval, CI] 為0.85至1.05)。依dabigatran劑量,針對缺血性事件與因血管疾病死亡率降幅所進行的敏感度 (sensitivity) 分析顯示,雖然效果估計 (effect estimate) 僅達統計顯著水準的邊緣值 (OR為0.86,95% CI為0.75至0.99),但dabigatran 150 mg (1天2次) 的療效優於warfarin。依其他因子所進行的敏感度分析結果也相同。DTI的致命性與非致命性重大出血事件發生率較低,包括出血性中風 (OR為0.87,95% CI為0.78至0.97)。接受DTI治療的患者,因不良事件導致停藥的人數顯著較多 (OR為2.18,95% CI為1.82至2.61)。DTI和warfarin的所有原因死亡率相似 (OR為0.91,95% CI為0.83至1.01)。

翻譯紀錄: 


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

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