针对成年肝硬化患者肝性脑病的氨的药物疗法

背景

肝硬化是一种慢性肝病。肝硬化患者可能会出现肝性脑病,导致大脑功能下降。一些肝性脑病患者表现出明显的脑功能障碍,被称为“显性”肝性脑病。肝性脑病患者可能会出现记忆力差,注意力难以集中,说话困难,颤抖特别是手颤抖,或者四肢僵硬等改变。这些改变可能是间歇性的,也可能是持续性的。其他肝硬化患者可能没有表现出明显的脑功能障碍迹象,但他们大脑功能的某些方面,如注意力和执行复杂任务的能力,在测试中发现也会受到损害。他们被认为有“轻微的”肝性脑病。人们患上肝性脑病的原因很复杂,但血液中积聚的肠道毒素,特别是一种叫做氨的化合物,起着关键作用。目前已经开发出某些专门降低血氨水平的药物,可能有助于人们预防肝性脑病,并对已经患有肝性脑病的人产生有益的作用。但是,它们有益的证据尚不清楚。本综述研究的五种药物(药物疗法)是苯甲酸钠、苯丁酸甘油酯、鸟氨酸苯乙酸、AST-120(球形碳吸附剂)和聚乙二醇。

本综述的问题

我们调查了五种专门针对氨的药物疗法在预防和治疗肝硬化患者肝性脑病中的应用。我们通过对临床试验进行系统综述的方法执行研究,在纳入的临床试验中,肝硬化患者被随机分配到任何一种研究药物组或者安慰剂组、空白对照组或者其他治疗肝性脑病的药物组(例如乳果糖和乳糖醇这种不可吸收的二糖)。我们纳入了有轻微或明显肝性脑病的肝硬化患者和有发生这种并发症风险的患者。

检索日期

2019年3月5日

研究资金来源

本综述纳入的11项随机临床试验中,有5项试验得到了制药公司的支持。有2项试验没有提供关于潜在资金支持或与制药公司相关联的信息。有4项试验没有得到制药公司的资金或其他形式的支持。

研究特征

我们纳入了11项随机临床试验,将专门针对氨的药物与无活性安慰剂或不可吸收双糖进行比较;其中2项试验评估了肝性脑病的预防,而9项试验评估了肝性脑病的治疗。这些试验评估了苯甲酸钠(3个试验)、苯丁酸甘油酯(1个试验)、鸟氨酸苯乙酸(2个试验)、AST-120(2个试验)和聚乙二醇(3个试验)。受试者接受了从5天到16周不等的治疗。

主要结果

与安慰剂相比,苯甲酸钠、苯丁酸甘油酯、鸟氨酸苯乙酸和AST-120降低了血氨水平,但与不可吸收双糖相比,没有一种药物降低了血氨水平。与安慰剂相比,苯丁酸甘油酯似乎对肝性脑病具有有益的作用;与乳果糖相比,聚乙二醇似乎也对肝性脑病具有有益的作用。这些药物似乎都没有影响死亡风险,也没有任何明显的副作用。

证据质量

我们纳入的证据质量极低,因此我们不确定这些药物是否有助于预防或治疗肝硬化患者的肝性脑病。可用的试验非常少,而且并不是所有的试验都能提供足够的资料供我们纳入分析。此外,许多已发表的试验得到了制药行业的支持,这带来了一些偏倚。因此,我们需要更多的信息来更好地了解这些药物在这种情况下是否有用和安全。

作者结论: 

没有足够的证据来证明上述药物疗法对成年肝硬化患者肝性脑病的预防和治疗的作用。与安慰剂相比,它们有可能降低血氨浓度,但它们对临床疗效的总体影响以及与使用相关的潜在危害仍不确定。需要进一步的证据来评估这些药物疗法在这种临床环境中的潜在的有益和有害影响。

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研究背景: 

肝性脑病是肝硬化常见的并发症,发病率和死亡率较高。肝性脑病的出现与一系列广泛的变化有关,从临床上明显的神经精神特征,即所谓的“显性”肝性脑病,到只有在心理测试或电生理测试中才表现出来的异常,即“轻微”肝性脑病。肝性脑病的确切发病机理尚不清楚,但氨起关键作用。专门针对氨的药物包括苯甲酸钠、苯丁酸甘油酯、鸟氨酸苯乙酸、AST-120(球形碳吸附剂)和聚乙二醇。

研究目的: 

本研究旨在评价以氨为靶点的药物疗法对比安慰剂、空白对照或其他积极干预对预防和治疗肝硬化患者肝性脑病的有益影响和有害影响。

检索策略: 

我们检索了Cochrane肝胆病组对照试验注册库( Cochrane Hepato-Biliary Controlled Trials Registe)、CENTRAL、MEDLINE、Embase和其他三个数据库,检索时间截止到2019年3月。我们还检索了线上试验注册中心,如ClinicalTrials.gov、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)、世界卫生组织国际临床试验注册平台(WHO International Clinical Trial Registry Platform),以及食品和药物管理局(Food and Drug Administration),以了解正在进行的或未发表的试验。此外,我们还检索会议记录,查阅文献目录,并与调查者通讯。

纳入排除标准: 

我们纳入了比较苯甲酸钠、苯丁酸甘油酯、鸟氨酸苯乙酸、AST-120和聚乙二醇与安慰剂或不可吸收双糖的随机临床试验,且不考虑盲法、语言或发表状况。我们纳入了有轻微或明显肝性脑病的受试者,或有发生肝性脑病风险的受试者。

资料收集与分析: 

两位综述作者独立地从纳入的研究报告中提取资料。主要结局指标为死亡率、肝性脑病和严重不良事件。我们使用风险比 (RR)或平均差(MD) 及 95%置信区间 (CIs) 进行meta分析,同时应用 I2 评价异质性。我们使用Cochrane肝胆病组推荐条目评估偏倚风险,并使用GRADE评估证据质量。

主要结果: 

共11项随机临床试验符合我们的纳入标准。其中有2项试验评估了肝性脑病的预防,9项试验评估了肝性脑病的治疗。这些试验评估了苯甲酸钠(3个试验)、苯丁酸甘油酯(1个试验)、鸟氨酸苯乙酸(2个试验)、AST-120(2个试验)和聚乙二醇(3个试验)。共计499名受试者接受了上述药物治疗,444名受试者接受了安慰剂或不可吸收双糖治疗。我们将11项试验中的8项归类为“高偏倚风险”,并将所有结局指标的证据质量降级到极低质量。

11项试验,共涉及943名受试者,均报告了死亡数据,尽管在5个试验中没有发生死亡事件。我们的分析发现,苯甲酸钠与不可吸收双糖(RR=1.26, 95%CI [0.49, 3.28]; 101名受试者;2项试验;I2=0%)、苯丁酸甘油酯与安慰剂(RR=0.65, 95%CI [0.11, 3.81]; 178名受试者;1项试验)、鸟氨酸苯乙酸与安慰剂(RR=0.73, 95%CI [0.35, 1.51]; 269名受试者;2项试验;I2=0%)、AST-120与乳果糖(RR=1.05, 95%CI [0.59, 1.85]; 41名受试者;1项试验)或聚乙二醇与乳果糖(RR=0.50, 95%CI [0.09, 2.64];190名受试者;3项试验;I2=0%)比较均无有益或有害影响。

共7项涉及521名受试者的试验报告了肝性脑病的资料。我们的分析显示苯丁酸甘油酯与安慰剂(RR=0.57, 95%CI [0.36, 0.90]; 178名受试者;1项试验;NNTB=6)对比具有有益作用,聚乙二醇和乳果糖(RR=0.19, 95%CI [0.08, 0.44]; 190名受试者;3项试验;NNTB=4)对比具有有益作用。在其余3个可提取资料的试验中,我们没有观察到有益的作用:苯甲酸钠与不可吸收双糖(RR=1.22, 95%CI [0.51, 2.93]; 74名受试者;1项试验);苯乙酸鸟氨酸与安慰剂(RR=2.71, 95%CI [0.12, 62.70]; 38名受试者;1项试验);或AST-120对乳果糖(RR=1.05, 95%CI [0.59, 1.85]; 41名受试者;1项试验)。

共10项试验,涉及790名受试者,报告了共130个严重的不良事件。我们的分析没有发现苯甲酸钠与不可吸收双糖(RR=1.08, 95%CI [0.44, 2.68];101名受试者;2项试验)、苯丁酸甘油酯与安慰剂(RR=1.63, 95%CI [0.85, 3.13]; 178名受试者;1项试验)、鸟氨酸苯乙酸与安慰剂(RR=0.92, 95%CI [0.62, 1.36]; 264名受试者;2项试验;I2=0%)或聚乙二醇与乳果糖(RR=0.57, 95%CI [0.18, 1.82]; 190名受试者;3项试验;I2=0%)对比的有益或有害影响。同样,8项涉及782名受试者的试验报告了总计374次非严重不良事件,我们的分析再次发现,与安慰剂或乳果糖/乳糖醇相比,本综述研究的药物疗法没有任何有益或有害的影响。

共9项试验,涉及733名受试者,报告了血氨的资料。在评估苯甲酸钠(MD=-32.00μg/dL, 95%CI [-46.85, -17.15]; 16名受试者;1项试验)、苯丁酸甘油酯(MD=-12.00μmol/L*week, 95%CI [-23.37, -0.63]; 178名受试者;1项试验)、鸟氨酸苯乙酸(MD=-27.10μmol/L, 95%CI [-48.55, -5.65]; 231名受试者;1项试验)和AST-120(MD=-22.00μg/dL, 95%CI [-26.75, -17.25]; 98名受试者;1项试验)的安慰剂对照试验中,我们观察到血氨的显著降低。然而,与乳果糖/乳醇醇相比,苯甲酸钠(MD=9.00, 95%CI [-1.10, 19.11]; 85名受试者;2项试验;I2=0%)、AST-120(MD=5.20单位未指定,95%CI [-2.75, 13.15]; 35名受试者;1项试验)和聚乙二醇(MD=-29.28μmol/L, 95%CI [-95.96, 37.39]; 90名受试者;2项试验;I2=88%)治疗的血氨浓度没有显著差异。

5项试验得到了制药公司的支持,4项试验没有;2项试验没有提供这方面的信息。

翻译备注: 

译者:侯文斌,审校:杨鸣(北京中医药大学循证医学中心)。2020年8月28日。

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