酮咯酸治疗儿童术后的短期疼痛

基线
目前还没有有力的研究证据证明酮咯酸有益于缓解儿童术后疼痛,也没有证据表明酮洛酸有严重的副作用。

研究背景
儿童在手术后短期内有可能出现疼痛。非甾体类抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs,如阿司匹林)可以减轻中度到重度疼痛,而不会产生阿片类药物(如吗啡等药物)的多种副作用。但是,非甾体抗炎药可能会引起出血,肾脏和肠胃损伤。酮咯酸是一种非甾体抗炎药,可以通过静脉注射给药,当患者无法口服药物时很有用处。尽管许多政府机构尚未批准酮咯酸用于儿童,但由于缺乏其他选择,因此经常在手术后使用。

研究特征
2017年11月,我们搜索了使用酮洛酸治疗儿童手术后疼痛的临床试验。有13项研究,共纳入920名儿童,符合我们综述的纳入标准。这些研究在其设计、酮洛酸的剂量、时间(手术期间或手术后)和给药次数、手术类型以及将对照组(要么是安慰剂(一种假治疗,如一袋液体),要么是另一种药物)等方面差异较大。

主要发现

从这些研究中无法获得足够的资料来进行我们最感兴趣的评价的统计分析,即我们感兴趣的结局指标为,至少有50%的疼痛得到缓解的儿童人数;或平均疼痛强度(一种衡量病人疼痛的方法,要求病人对他们的疼痛程度进行评分,通常用0表示"不痛"到10表示"可以想象的最痛")。有4项研究分别显示,酮咯酸在减轻疼痛强度方面优于安慰剂,但研究规模较小,且存在各种设计问题。还有更多信息可用于其他评价项目,例如需要急救药物的儿童人数(如果研究药物不能充分缓解患者的疼痛,则给予其他止痛药物),以及急救药物的用量。与安慰剂组相比,酮咯酸组中需要急救药物的儿童数量更少,然而结果在统计学上没有差异。在受试者接受研究药物后的四个小时内,接受酮洛酸的儿童所需的抢救性止痛药物比接受安慰剂的儿童略少。此外,酮洛酸与其他药物的直接比较的研究数据不足。

在直接比较其他药物的研究中也没有足够的数据让我们对酮洛酸的副作用和严重副作用做出很好的评价。在接受酮咯酸治疗的患者中,严重的副作用包括出血,但这种现象的发生频率不足以使我们得出有把握的结论。很少有儿童因为副作用而退出研究。这种现象在参与者只参与短期研究的情况下是正常的。

证据质量
我们将证据的质量评为极低,原因是许多研究存在方法学问题,研究设计存在差异,以及参加研究的儿童总人数较少。极低质量的证据意味着我们对结果非常不确定。

作者结论: 

由于我们缺乏主要结局的资料,并且次要结局的证据质量非常低,酮洛酸治疗儿童术后疼痛的有效性和安全性都无法确定。证据不足,无法支持或拒绝其使用。

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研究背景: 

在门诊和住院环境中接受手术的儿童有可能出现急性疼痛。非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs,如阿司匹林)可以减轻中度到重度疼痛,而不会产生阿片类药物(如吗啡等药物)的多种副作用。然而,非甾体抗炎药可能会引起出血,肾脏和胃肠道毒性,并可能阻碍伤口和骨骼的愈合。许多国家尚未批准使用静脉注射酮洛酸治疗儿童术后疼痛,但口服酮洛酸在临床实践中是常规操作。

研究目的: 

评价酮咯酸治疗儿童术后疼痛的疗效和安全性。

检索策略: 

到2018年7月,我们检索了以下数据库(不限语言):Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane 图书馆2017年第10期); MEDLINE、Embase和 LILACS。我们还查看了临床试验登记册和综述的引文列表,并检索其中的文献作为补充研究。

纳入排除标准: 

我们纳入的研究类型为随机对照试验,比较酮洛酸(任何剂量,通过任何途径给药)与安慰剂或另一种积极治疗的镇痛疗效,受试者年龄为0~18岁,不限手术类型。

资料收集与分析: 

我们使用了Cochrane推荐的标准方法学流程。两名综述作者独立筛选纳入试验、评价偏倚风险和提取资料。我们分析了两组试验;酮洛酸与安慰剂,酮洛酸与阿片类药物。但是,我们进行的合并分析存在局限性。我们使用证据推荐分级的评估、制定与评价系统(GRADE)和证据总结表对证据质量进行评估。

主要结果: 

我们纳入13项随机对照试验,共涉及920名受试者。研究设计之间存在很大的异质性,包括对照组(安慰剂,阿片类药物,另一种NSAID或不同的酮咯酸治疗方案),给药方案(给药途径和时间,单次或多次给药),结局评价方法和手术。研究人群的平均年龄从356天到13.9岁不等。大多数研究都选择了0.5mg/kg的剂量(作为单剂量或多剂量方案)或1mg/kg的剂量(单剂量,其后任何剂量均为0.5mg/kg)。一项研究在术中进行干预;其余的研究在术后进行干预,通常是在参与者报告中度至重度疼痛后进行干预。

没有足够的数据对我们的任何一个主要结局进行meta分析:至少有50%的疼痛缓解的受试者人数;或平均术后疼痛强度。四项研究分别报告了将酮咯酸与安慰剂进行比较时疼痛强度在统计学上有显着降低,但这些研究规模较小,且存在偏倚风险,这主要是由结局资料不完整且样本量较小导致的。

我们发现,需要抢救药物和阿片类药物的受试者的次要结局资料有限。对于急救药物,我们发现酮咯酸和安慰剂之间没有明显的区别。接受酮咯酸治疗的135名受试者中有74名(55%)在麻醉后恢复室( post-anaesthesia care unit, PACU)中需要抢救性镇痛,而接受安慰剂的127名受试者中有81名(64%)(相对危险度(relative risk, RR)=0.85, 95%置信区间(confidence interval, CI) [0.71, 1.00], P=0.05; 4项研究,262名受试者)。对于PACU中的阿片类药物用量,我们发现酮咯酸组和安慰剂组之间没有明显差异(P=0.61)。在实施干预措施后的0~4小时内,接受酮洛酸的受试者比接受安慰剂的受试者少接受1.58mg的静脉吗啡当量(95%CI [-2.58 mg, -0.57 mg], P=0.002; 2项研究,129名受试者)。然而,我们不确定酮洛酸是否对阿片类药物用量有重要影响,因为资料较少,结果不一致。只有一项研究报告了酮咯酸与阿片类药物比较时阿片类药物的消费资料。酮咯酸组和阿片类药物组在任何时间点均无明显差异。对于酮咯酸与另一种非甾体抗炎药的比较,缺少评价这一结局指标的资料。

由于资料不足,我们无法分析总体不良事件或严重不良事件发生率。虽然在接受酮咯酸的患者中报告的大多数严重不良事件涉及出血,但事件数量太少,无法得出围手术期接受酮咯酸的患者出血风险增加的结论。无论是在汇总分析中还是在单项研究中,比较酮咯酸和安慰剂时,任何特定不良事件的事件发生率都没有统计学上的显著增加。当比较酮洛酸与阿片类药物或其他非甾体抗炎药时,资料太少,无法就事件发生率做出任何结论。最后,在所有组别中,因不良事件而退出的情况都很罕见,这反映了此类研究的急性特征。

由于个别研究中存在偏倚风险、不精确性、研究之间的异质性以及参与者和事件的总体数量较少等问题,我们将每项比较(安慰剂或活性)的所有结局的证据质量评估为极低。

翻译备注: 

译者:张巍瀚(北京中医药大学),审校:申晨(北京中医药大学循证医学中心)。2020年12月20日

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