普通型外阴上皮内瘤变(uVIN)的药物和手术治疗

研究问题是什么?

普通型外阴上皮内瘤变(usual-type vulval intraepithelial neoplasia, uVIN)是一种影响外阴皮肤的癌前病变,有可能进展为外阴癌。大多数患者有令人痛苦的症状,包括外阴瘙痒、灼烧感和酸痛,以及性交疼痛。可能出现皮肤呈白色、棕色或红色变化,皮肤破损或皮肤增厚。普通型VIN与一种称为人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV或疣病毒)的病毒感染有关。治疗的目的是缓解令人痛苦的症状并确保病情不会癌变。最常见的治疗选择是手术切除受影响的皮肤区域。然而,手术并不能保证治愈,可能会造成外形受损,并可能导致身体和心理问题。替代方案包括使用激光技术破坏受影响的皮肤层,这可能会带来更好的美容效果,但通常无法获得排除癌症的样本。它对于治疗延伸到毛囊的uVIN也可能无效。非手术治疗替代方案包括外用药物乳膏和凝胶以及HPV疫苗。本综述旨在评价这些治疗的有效性和安全性。

我们做了什么?
我们检索了1946年至2015年9月期间有关uVIN治疗的随机对照试验(randomised controlled trials, RCT)和非随机研究(non-randomised studies, NRS)。

我们发现了什么?

我们纳入了涉及327名女性的6项RCT和涉及648名女性的5项NRS。五项随机对照试验评价了药物治疗(咪喹莫特、西多福韦、吲哚-3甲醇),六项研究(一项随机对照试验和五项NRS)评价了手术治疗或光动力疗法。

我们合并了涉及104名女性的三项类似试验的数据,发现在16周疗程后,外用咪喹莫特乳膏在清除uVIN方面比安慰剂更有效(咪喹莫特清除率为58%,安慰剂为0%)。大多数研究不包括长期随访,但一项小型研究的结果表明,大多数uVIN在6个月时被完全清除的女性可能会将这种效果维持12个月或更长时间;然而,还需要更多证据。中等质量的证据表明,外用西多福韦凝胶在六个月后清除uVIN病变方面与咪喹莫特具有相似的效果(完全缓解率分别为46%和45%)。同样,我们不确定长期影响,需要更多证据。咪喹莫特的副作用包括外阴疼痛、发红和肿胀,通常通过减少使用频率来控制。咪喹莫特比西多福韦更容易出现头痛和疲倦。关于咪喹莫特的证据为中等到高质量证据,关于西多福韦的证据为中等质量证据。很少有女性出现免疫抑制,因此我们无法确定这些外用药物治疗对这些患者是否有效。

低质量证据表明,手术切除和激光汽化在去除uVIN病变方面可能同样有效。然而,治疗后uVIN复发很常见,大约有一半的接受治疗的女性出现这种情况。这些治疗方法之间外阴癌的风险没有显着差异,但病例太少,无法得出确切的结论。可能同样有效的替代手术包括超声手术抽吸(Cavitron ultrasonic surgical aspiration, CUSA)和环形电切(loop electrosurgical excision, LEEP)手术,分别基于低质量到极低质量的证据。极低质量的证据还表明光动力疗法也可能是一种有效的治疗选择。

我们没有发现任何证据将药物治疗与手术或其他治疗(例如HPV疫苗)的有效性相比较。然而,我们确定了五项正在进行的试验,它们可能会在未来提供重要的证据。

我们的结论

咪喹莫特或西多福韦16周疗程似乎在约一半接受治疗的女性中能够有效对抗uVIN,但需要更多证据来证明这种效果能够长期持续。目前尚不清楚外用药物治疗是否与手术一样有效。手术切除和激光汽化对于uVIN可能同样有效,但大约一半的女性在任一治疗后都会出现uVIN复发。如果怀疑有癌症,即便诊断为uVIN,手术切除仍然是首选治疗方法。如果不怀疑患有癌症,则应考虑女性的偏好,进行个体化治疗。任何治疗后的长期随访都是至关重要的。

作者结论: 

经过16周的疗程后,外用药物治疗(咪喹莫特或西多福韦)可以有效治疗约一半的uVIN病例,但这种效果是否持续的证据有限。预测治疗反应的因素尚不清楚,但小病变可能更有可能产生反应。进展为外阴癌的相对风险尚不确定。然而,咪喹莫特和西多福韦的耐受性似乎相对较好,并且可能比初级手术治疗更受一些女性的青睐。

目前没有证据表明药物治疗与手术治疗有何不同。接受uVIN手术治疗的女性一年后复发的可能性约为50%,无论治疗是通过手术切除还是激光汽化。多灶性uVIN病变复发和进展的风险更高,并且比单灶性病变造成更大的治疗困境。如果即便活检诊断为uVIN,仍怀疑隐匿性癌症,那么手术切除仍然是首选治疗方法。如果不担心隐匿性癌症,则需要个体化治疗,以考虑疾病的部位和程度以及女性的偏好。联合治疗可能是这种复杂疾病最佳治疗策略的关键。

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研究背景: 

普通型外阴上皮内瘤变(Usual-type vulval intraepithelial neoplasia, uVIN)是外阴皮肤的癌前病变。uVIN也称为高级VIN、VIN2/3或高级外阴鳞状上皮内病变(high-grade vulval squamous intraepithelial lesion, HSIL),与高危亚型人乳头状瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染有关。这种情况会导致大多数受影响的女性出现令人痛苦的外阴症状,并可能发展为外阴癌,因此通常会进行积极治疗。对于uVIN的最佳管理尚未达成共识。与手术治疗相关的高发病率和复发率使得微创治疗非常可取。

研究目的: 

确定哪些干预措施对于治疗患有uVIN的女性来说是最有效、最安全和最耐受的。

检索策略: 

我们检索了2015年第8期Cochrane妇科肿瘤小组临床试验注册库(Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register),Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL),MEDLINE以及EMBASE,检索日期截止到2015年9月1日。同时我们还检索了临床试验的注册库、科学会议摘要、纳入研究的参考文献列表,并联系了这一领域的专家。

纳入排除标准: 

评价uVIN女性药物和手术干预措施的随机对照试验(randomised controlled trials, RCT)。如果没有可用的随机对照试验,我们纳入了有同期对比组的非随机研究(non-randomised studies, NRS),这些研究在多变量分析中控制了基线病例组合。

资料收集与分析: 

我们使用Cochrane方法,由两位综述作者独立提取资料并评估偏倚风险。在可能的情况下,我们使用随机效应模型在meta分析中合成数据。由于数据不足,无法进行网络meta分析。

主要结果: 

我们纳入了涉及327名女性的6项RCT和涉及648名女性的5项NRS。研究人员将疾病情况称为uVIN、VIN2/3或高级VIN。五项随机对照试验评价了药物治疗(咪喹莫特、西多福韦、吲哚-3甲醇),六项研究(一项随机对照试验和五项NRS)评价了手术治疗或光动力疗法。我们判断两项随机对照试验和四项NRS存在较高或不明确的偏倚风险;我们认为其他研究的偏倚风险相对较低。NRS中报告的结局测量类型各不相同,我们无法合并NRS数据。

药物干预: 随机化后5至6个月时,外用咪喹莫特比安慰剂更能有效实现治疗缓解(完全或部分)(三项随机对照试验,104名女性;风险比(risk ratio, RR)=11.95, 95%置信区间(confidence interval, CI)[3.21, 44.51]; 高质量证据 )。五至六个月时,咪喹莫特组和安慰剂组中分别有36/62(58%)和0/42(0%)的女性出现完全缓解(RR=14.40, 95% CI [2.97, 69.80])。中等质量的证据表明,完全缓解可持续一年(一项随机对照试验,52名女性中有9人完全缓解(38%))及更长的时间,特别是对于VIN病变较小的女性。组织学证实的六个月时咪喹莫特与西多福韦的完全缓解率分别为45%(41/91)和46%(41/89)(一项随机对照试验,180名女性;RR=1.00, 95% CI [0.73, 1.37]; 中等质量证据 )。正在等待该试验的十二个月时数据;然而,临时调查结果表明,完全缓解能够持续到12个月。只有一项试验报告一年时出现外阴癌(咪喹莫特组和安慰剂组分别为1/24和2/23)。咪喹莫特组的不良事件比安慰剂组更常见,并且咪喹莫特组比安慰剂组更频繁地发生剂量减少(两项随机对照试验,83名女性;RR=7.77, 95% CI [1.61, 37.36]; 高质量证据 )。咪喹莫特的头痛、疲劳和停药的发生率略高于西多福韦( 中等质量证据 )。一项试验(52名女性)报告的生活质量评分在咪喹莫特和安慰剂之间没有显着差异。外用药物治疗对免疫抑制女性有效的证据很少。其他药物干预措施的证据不足。

手术和其他干预措施: 来自纳入的最佳NRS的低质量证据表明,当对混杂因素进行数据调整后,手术切除和激光汽化之间的VIN复发风险几乎没有差异。总体而言,51%(37/70)的女性出现复发,中位时间为14个月,且多灶性病变比单灶性病变更常见(66%对34%)。共有11名女性(15.1%)发生外阴癌,中位发病时间为71.5个月(9至259个月)。在任何NRS中,外阴癌的风险在切除和激光汽化之间没有显着差异;然而,事件太少,无法得出可靠的结论。可能同样有效的替代手术包括超声手术抽吸(Cavitron ultrasonic surgical aspiration, CUSA)和环形电切(loop electrosurgical excision, LEEP)手术,分别基于低质量到极低质量的证据。极低质量的证据也表明光动力疗法可能是一种有用的治疗选择。

我们发现一项正在进行的随机对照试验,将药物治疗(咪喹莫特)与手术治疗进行比较。

翻译笔记: 

译者:张楠婷(北京中医药大学人文学院),审校:尹珩(北京中医药大学2020级英语(医学)),2024年4月6日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

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