促凝血药物预防和治疗非血友病患者出血的疗效

系统综述问题

预防和治疗出血的药物是否可以降低正在出血或有出血倾向患者(非血友病(具有凝血功能障碍的出血性疾病))的死亡、形成血栓的风险并减少其出血量?

研究背景

凝血障碍是指正常凝血功能出现障碍的一种疾病,常见于危重疾病、外伤及大手术中,这可导致出血现象加重甚或导致死亡。静脉注射凝血因子可用于治疗凝血障碍和出血症状,但有关其有效性和安全性的研究尚不完善。

本综述汇总了关于该药的所有有效数据资料,分析其有效性和安全性。

研究特点

本综述检索了2018年4月18日前所有医学文献的随机对照试验(RCTs),因为这些研究提供了最为可信的证据。综述作者筛选出31项相关RCTs(共计2392名受试者),将凝血因子类药物与安慰剂(无效治疗)、其他药物及血液制品进行比较。RCTs主要聚焦于以下3种或可促进凝血的凝血因子:纤维蛋白原(一种可增强血凝强度的凝血因子)、凝血因子XIII(促使血凝形成的重要因素)和凝血酶原复合物(由四种形成血凝的前体组成的复合物)。

这些试验均在出血发生前(预防性)或在出血发生时(治疗性)给药。且大部分试验集中在外科手术上,尤其是心脏手术、外伤手术和产后出血手术。

本综述筛选出的RCTs有17项研究由企业给予基金支持,8项研究的基金来源不明,6项研究声明无企业提供基金支持。

主要结果

无论临床环境或药物使用方法如何,没有药物能降低死亡风险,但此结果的确定性较低,新研究发表后可能会改变这一发现。

没有药物会增加动/静脉中出现有害血栓的风险,但此结果的确定性较低。

作为预防用药的纤维蛋白原与安慰剂相比可减少心脏和骨科手术后的出血,并使心脏外科手术后的输血量减少近一半,其他外科手术后的输血量减少3/4。纤维蛋白原用于治疗出血时可减少输血量的需求。

而作为预防用药的凝血因子XIII可减少心脏外科手术后的出血 。

但未来的随机试验需进一步扩大样本量,研究出血导致的总体死亡率及存活率的差异。

证据的确定性

本综述中证据的确定性较低,但未来的研究可能会使结果有所改变。

结论

证据的低确定性使得关于该类药物疗效如何及其现在能否应用于医疗保健的结论尚不清晰,需进一步进行大规模RCTs以确定该类治疗的效益和成本以及其受益是否大于其风险。

结论: 

由于缺乏高质量的、可比性强的证据使得可适用于临床实践的结论难以得出。因此此类干预措施的获益/风险比仍有待进一步研究。关于治疗组之间的死亡率及血栓栓塞发生率差异的研究,仍需进一步大样本量的RCs研究。此外,为提高结局报告之间的一致性,有必要进一步规范结局核心指标的设定,或可有助于突破本综述中的一些局限。

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背景: 

一些住院患者可能会出现大出血或有大出血的风险,这些人体内常常出现异常的血栓。传统的治疗方法是通过输血来防止(预防性)或治疗(治疗性)出血。近年来,用特定凝血因子(可出血停止,并使血液留在受损血管内)的浓缩物作为止血药代替血浆进行靶向性治疗受到越来越多的关注。

目的: 

为评估促凝血止血药在预防和治疗非血友病患者出血中的安全性和有效性,

检索策略: 

本研究检索了Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)(2018, 第3期)、MEDLINE (自1948)、Embase (自 1974), CINAHL (自 1938)、PubMed (截至2018年4月18日的出版物)、 PROSPERO、 Transfusion Evidence Library (自1950)、 拉丁美洲和加勒比海健康科学文库(LILACS) (自1980)、 印度医学期刊数据库(IndMED) (自1985)、韩国医学索引元数据库(KoreaMed) (自1934)、 SCI会议论文引文数据库(Web of Science Conference Proceedings Citation Index) (自1990)以及正在进行相关试验的数据库(截至2018年4月18日)。

纳入标准: 

本研究纳入的随机对照试验比较了静脉注射凝血因子止血药与安慰剂、目前的最优疗法及其他促凝血止血药的疗效差异。受试者类型无限制。本研究排除了关于去氨加压素、氨甲环酸和氨基己酸,以及将促凝血止血药用于治疗维生素K过度抗凝的研究。

资料的收集与分析: 

本综述严格按照Cochrane推荐的标准方法学流程。

主要结果: 

本综述共筛选出31项RCTs(共计2392名受试者)和22项正在进行的试验。有13项与治疗相关的RCTs(共随机纳入了1057名受试者,每项试验受试者从20~249名不等)和18项与预防相关的RCTs(共随机纳入了1335名受试者,每项试验受试者从20~479名不等)。促凝血止血药为纤维蛋白原的有23项试验、凝血因子XIII的有7项试验、凝血酶原复合物(PCC)的有1项试验,

其中17项由企业给予基金支持,8项未提及或未写明基金来源,6项声明无企业提供基金支持。

纳入文献的证据质量和偏倚评价

本研究依据GRADE评价标准将证据的质量进行分级,在所有的结局中证据的质量分布从有极低质量至高质量不等,大部分结局为低质量证据。很多RCTs的风险偏倚存在问题:15项RCTs未写明随机方法,14项RCTs未写明分配隐藏,5项RCTs为高偏倚风险。部分试验虽然大多数结局较为客观,且没有观察偏倚的倾向,但仍存在问题:13项RCTs未写明对结局评估者实施盲法的情况,5项RCTs的偏倚风险较高。研究人员通常未使用盲法或无足够的信息可评估其盲法实施的程度(5项RCTs未写明风险评估,7项偏倚风险较高)。

主要结局

21项RCTs报告了全因死亡率,22项RCTs报告了动脉血栓栓塞事件,21项RCTs报告了静脉血栓栓塞事件。

纤维蛋白原浓缩物:阴性对照的预防性用药试验(9项RCTs)

由于这些试验临床环境和结局指标时间点各异,本研究并未合并数据。无证据可表明纤维蛋白原浓缩物作为预防用药时,与安慰剂相比可降低全因死亡率(共计4项RCTs,248名受试者)。低至中等质量证据表明:与阴性对照相比,纤维蛋白原浓缩物未增加动/静脉血栓栓塞的发生率(共计7项RCTs,398名受试者)。

纤维蛋白原浓缩物:阳性对照的预防用药试验(2项RCTs)

在这2项RCTs中(共计57名受试者),未发生血栓栓塞或死亡的不良事件。

纤维蛋白原浓缩物:阴性对照的治疗用药试验(8项RCTs)

由于试验的手术方案和结局指标时间点各异,本研究仅合并了亚组的数据。与阴性对照相比,无证据(低至高质量证据)表明纤维蛋白原浓缩物,可降低活动性出血患者的全因死亡率(共计7项RCTs,724名受试者)。与阴性对照相比,无证据表明纤维蛋白原浓缩物会增加活动性出血患者的动脉血栓栓塞发生率(7项RCTs,724名受试者)和静脉血栓栓塞发生率(6项RCTs,562名受试者)。

纤维蛋白原浓缩物:阳性对照的治疗用药试验(4项RCTs)

由于结局指标的时间节点各异,本研究未合并数据。与其他促凝血的阳性药物相比,无证据(极低至中等质量证据)表明纤维蛋白原浓缩物可降低活动性出血患者的全因死亡率(共计4项RCTs,220名受试者);且无证据表明纤维蛋白原浓缩物,会增加活动性出血患者的动脉血栓栓塞发生率(7项RCTs,724名受试者)和静脉血栓栓塞发生率(6项RCTs,562名受试者)。

凝血因子 XIII:阴性对照的预防用药试验(共计6项试验)

由于试验的手术方案和结局指标的时间节点各异,本研究仅合并了亚组的数据。与阴性对照相比,无证据表明凝血因子XIII作为预防用药时可降低全因死亡率(共计5项RCTs,414名受试者);极低至低质量证据表明凝血因子XIII对活动性出血患者的动脉血栓栓塞发生率无明显影响(共计4项试验,354名受试者)。

凝血因子 XIII:阴性对照的治疗用药试验(共计1项试验)

在试验中,未发生血栓栓塞或死亡的不良事件。

凝血酶原复合物 (PCC:阴性对照的预防用药试验 (共计1项试验)

与阴性对照相比,无证据(中等质量证据)表明PCC作为预防用药时可降低全因死亡率(共计1项RCTs,78名受试者)。在试验中,未发生血栓栓塞事件。

翻译备注: 

译者:赵紫薇(北京中医药大学志愿者)审校:田紫煜(北京中医药大学循证医学中心)。2019年4月8日

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