卡巴拉汀对阿尔茨海默病患者的治疗

系统综述问题

我们综述了比较卡巴拉汀与安慰剂在阿尔茨海默氏病患者中的有效性和安全性的证据。

研究背景

阿尔茨海默病是老年人群痴呆的最常见病因。随着疾病进展,患者将失去记忆力、沟通能力、清晰的思维和日常生活活动能力。他们的行为或性格也可能改变。在严重的阿尔茨海默病中,患者失去自我护理的能力并且需要全职护理。

目前,尚无治疗阿尔茨海默氏病的有效方法,但是使用一些药理学干预措施可以减轻症状。

这些症状是由大脑中一种称为胆碱能神经元的神经细胞丢失引起的。卡巴拉汀是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,其作用是通过提高一种称为乙酰胆碱的大脑化学物质的水平来进行的,该化学物质可使神经细胞间进行通讯。这有可能改善痴呆症状。卡巴拉汀可以以胶囊或液体形式口服,或在皮肤上贴片贴敷。本文评价了其在改善阿尔茨海默氏病症状和安全性方面的有效性。

研究特征

本综述纳入双盲随机对照试验,并使用标准的Cochrane方法检索了截至2015年3月的证据。该评价纳入了为期至少12周的研究,比较了卡巴拉汀和安慰剂的安全性和有效性。找到了13项符合这些标准的研究。这些研究的大多数纳入了平均年龄为75岁,轻度至中等程度的阿尔茨海默病的患者。

主要结果

七项试验的结果表明,患者使用卡巴拉汀(口服6至12mg/天,或经皮肤贴剂9.5mg/天)进行六个月的治疗后,有三项研究结局指标显示治疗效果优于安慰剂。对于认知功能(2分,使用ADAS-Cog评分,评分范围至70分)和日常生活活动差异非常小(标准化均数差(SMD)为0.20,被认为是很小的效果)。对比使用安慰剂的患者(比值比为1.47,95%CI [1.25, 1.72] )使用卡巴拉汀的患者更可能显现出整体改善。然而,在行为改变方面无差异(3项研究报告)或对护理的影响(1项研究报告)。服用卡巴拉汀的患者发生不良事件的可能性也大约是后者的两倍,尽管使用贴剂的患者的这种风险可能比使用胶囊的患者要少一些。使用贴剂的人群中某些类型的不良事件可能比服用胶囊的少(恶心,呕吐,体重减轻,头晕)。

总之,卡巴拉汀可能对阿尔茨海默病患者有益。与使用口服胶囊相比,使用贴剂可能减少副作用。

证据质量

所评价的大多数结局指标的证据质量中等。影响结果可信度的主要因素包括在某些试验中患者脱落数量相对较多(卡巴拉汀组的脱落率更高)。在长期治疗阿尔茨海默氏病的证据是适用性仍令人担忧,因为双盲随机对照试验的数据最多只得到了12个月。该系统评价的主要分析纳入的所有数据均来自药物制造商(诺华制药Novartis Pharam)赞助或资助的研究。

结论: 

卡巴拉汀(口服每天6至12毫克或经皮每天9.5毫克)似乎使轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的病情有所获益。与安慰剂相比,尽管效果不大,临床意义不确定,但观察到了认知功能下降和日常生活活动率下降这类更好的结局指标。卡巴拉汀对临床医生整体评价的结局指标有所改善。卡巴拉汀组和安慰剂组在行为改变或对护理的影响方面无差异。在这些剂量下透皮贴剂与胶囊疗效相当,但比胶囊的副作用更小。对于所评价的所有结局指标仅属中等质量证据,因为存在因脱落而产生的偏倚风险。所有的研究中使用的数据皆为企业资助或赞助。本综述未涉及经济学数据。

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背景: 

阿尔茨海默病是老年人群痴呆的最常见病因。改善阿尔茨海默氏病临床表现的一种治疗策略是通过使用胆碱酯酶抑制剂来延缓释放到突触间隙中的乙酰胆碱的分解来增强大脑中的胆碱能神经传递。他克林是第一个为此目的进行广泛试验的胆碱酯酶抑制剂,它与包括肝毒性在内的显著不良反应有关。其他胆碱酯酶抑制剂,包括卡巴拉汀,在作用的特异性和较低的不良反应的风险方面具有优越的性能已经被引进。卡巴拉汀已获批准在60个国家使用,包括欧盟所有成员国和美国。

目的: 

确定卡巴拉汀对阿尔茨海默氏型痴呆患者的临床疗效和安全性。

检索策略: 

我们检索了ALOIS:Cochrane痴呆和认知改善组专业注册库(Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group Specialised Register),截至2015年3月2日使用的术语有:Rivastigmine OR exelon OR ENA OR “SDZ ENA 713”。ALOIS包含从多个主要医疗保健数据库(Cochrane图书馆、MEDLINE、EMBASE、PsycINFO、CINAHL、LILACS)、大量试验注册和灰色文献来源的每月检索中确定的临床试验记录。

纳入标准: 

我们纳入了所有无混杂的、双盲的、随机的、对照试验,在这些试验中,对患有阿尔茨海默氏症的痴呆症的患者使用卡巴拉汀治疗12周或更长时间,并在一组平行的患者中与安慰剂进行比较,或者比较两种剂型的卡巴拉汀。

资料的收集与分析: 

一名系统综述作者(JSB)应用研究筛选标准,评价研究质量并提取数据资料。

主要结果: 

总计13项试验符合综述的纳入标准。试验持续时间为12至52周。较早的试验以一种用最高12毫克/天的剂量的胶囊形式进行测试。自2007年以来报告的试验已测试了连续剂量的透皮贴剂剂型,每日可使用4.6、9.5和17.7 mg。

我们的主要分析卡巴拉汀与安慰剂对比,用量用法以6到12 mg /天(口服)或9.5 mg /天(经皮)的安全性和有效性。

七项试验为分析提供了3450名患者数据资料。由于缺乏信息和方法学上的考虑,因此未纳入其他两项研究的数据。所有纳入的试验都是多中心试验,并招募了平均年龄在75岁左右的轻度至中度阿尔茨海默病患者。所有研究的随机化和分配的偏倚风险都很低,但在四项研究中,由磨损引起的偏倚风险并不清楚,其中一项研究的偏倚风险较低,两项研究的偏倚风险较高。

治疗26周后,与安慰剂相比,卡巴拉汀在认知功能方面有更好的结局指标,通过AD认知评估量表(ADAS-Cog)评分(均差(MD)为-1.79; 95%CI [-2.21, -1.37], n = 3232, 6项研究)和简易智力状态检查(MMSE)得分(MD=0.74, 95%CI [0.52, 0.97], n = 3205, 6项研究),日常生活活动(SMD=0.20; 95%CI [0.13, 0.27], n = 3230, 6项研究)和临床医生对总体变化印象的评估,卡巴拉汀的患者中无变化或恶化的比例较小(OR=0.68; 95%CI [0.58, 0.80], n = 3338, 7项研究)。

三项研究报告了行为改变,与安慰剂相比无差异(标准化均数差(SMD)为-0.04; 95%CI [ -0.14, 0.06], n = 1529,三项研究)。只有一项研究精神症状对照护者困扰评分(NPI-D)量表对护理人员的影响进行了调查,发现两组之间没有差异(MD=0.10; 95%CI [-0.91, 1.11], n = 529,一项研究)。总体而言,接受卡巴拉汀治疗的受试者脱落试验的可能性约为2倍(比值比OR=2.01, 95%CI [1.71, 2.37], n=3569, 7项研究),或在试验过程中接受卡巴拉汀的治疗组出现不良事件的情况(OR=2.16, 95%CI [1.82, 2.57], n=3587, 7项研究)。

翻译备注: 

译者:胡煜(北京中医药大学志愿者),审校:杨鸣(北京中医药大学)。2020年6月7日

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