Tratamiento con sustancias que estimulan la formación de vasos sanguíneos nuevos (factores de crecimiento) en pacientes con reducción del suministro de sangre a las piernas

Antecedentes y pregunta de la revisión

Existen diferentes enfermedades, como la aterosclerosis, que pueden causar una reducción en el suministro de sangre a las piernas. Según la gravedad de la enfermedad la misma puede asociarse con síntomas como dolor en las piernas al caminar o al descansar, ulceración (heridas abiertas) y gangrena de la pierna. La reducción del suministro de sangre a las piernas afecta a un 3% a un 10% de todas las personas y a un 15% a un 20% de las personas de más de 70 años de edad. Es una causa principal de reducción de la movilidad y la calidad de vida y de un aumento del riesgo de amputación o muerte.

La estrategia de tratamiento en general comprende cambios conductuales (p.ej. abandono del hábito de fumar, ejercicio y dieta), fármacos (p.ej. antiplaquetas, estatinas) e intervenciones quirúrgicas o con catéter. Sin embargo, para algunos pacientes la única opción es la amputación de la pierna.

Algunas sustancias producidas naturalmente en el cuerpo, denominadas factores de crecimiento, pueden estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos. Actualmente, estas sustancias son producidas por laboratorios con la intención de tratar a los pacientes con un suministro reducido de sangre a las piernas. Por lo tanto, se evaluó la evidencia de los estudios clínicos sobre los efectos de los factores de crecimiento en dichos pacientes.

Resultados clave e implicaciones

Se identificaron 20 estudios y se analizaron los resultados de 14 estudios publicados que incluían a aproximadamente 1400 pacientes y que evaluaban tres tipos de factores de crecimiento (evidencia actual hasta junio de 2016).

La revisión muestra que no se conocen los efectos de los factores de crecimiento en los parámetros clínicos más importantes que comprenden las amputaciones del miembro por encima del tobillo, la muerte y los eventos adversos (evidencia de baja calidad hasta los dos años, pero evidencia de calidad moderada hasta el año). Sin embargo, la tasa de todas las amputaciones del miembro puede disminuir (evidencia de baja calidad). Además, los factores de crecimiento pueden mejorar los parámetros del flujo sanguíneo (evidencia de baja calidad), la ulceración (evidencia de muy baja calidad) y el dolor en reposo (evidencia de muy baja calidad) hasta un año, aunque tienen poco o ningún efecto sobre la capacidad de caminata (evidencia de baja calidad). La calidad de la evidencia se disminuyó principalmente debido al poder estadístico bajo y a la calidad deficiente del estudio. No se identificaron diferencias relevantes en los efectos entre los factores de crecimiento.

Esta revisión no apoya el tratamiento con factor de crecimiento en los pacientes con una reducción en el suministro de sangre a las piernas para prevenir las amputaciones del miembro por encima del tobillo o la muerte ni para mejorar la capacidad de caminata. Sin embargo, la administración de factores de crecimiento puede mejorar los parámetros del flujo sanguíneo y prevenir las amputaciones del miembro por debajo del tobillo con un efecto incierto sobre los eventos adversos; no se conoce si existe una mejoría en la ulceración y el dolor en reposo. Se necesitan estudios nuevos de alta calidad para generar evidencia de mayor certeza.

Conclusiones de los autores: 

Los resultados de esta revisión no apoyan la administración del tratamiento con los factores de crecimiento FCF, FCH ni FCEV en los pacientes con AP de las extremidades inferiores para evitar la muerte o la amputación mayor del miembro ni para mejorar la capacidad de caminata. Sin embargo, la administración de estos factores de crecimiento puede mejorar las medidas hemodinámicas y reducir la tasa de cualquier amputación del miembro (probablemente debido a la prevención de las amputaciones menores) con un efecto incierto sobre los eventos adversos; no se conoce si existe una mejoría en la ulceración y el dolor en reposo. Se necesitan ensayos nuevos en riesgo bajo de sesgo para generar evidencia de mayor certeza.

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Antecedentes: 

La arteriopatía periférica (AP) se asocia con una carga clínica y socioeconómica alta. Los tratamientos para aliviar los síntomas de la AP y reducir los riesgos de amputación y de muerte son una prioridad alta para la sociedad. Varios factores de crecimiento han mostrado potencial para estimular la angiogénesis. Los factores de crecimiento administrados de forma directa (como proteínas recombinantes), o indirecta (p.ej. por medio de vectores virales o plásmidos de ADN que codifican estos factores), han surgido como una estrategia alentadora para el tratamiento de los pacientes con AP.

Objetivos: 

Evaluar los efectos de los factores de crecimiento que promueven la angiogénesis para el tratamiento de los pacientes con AP de las extremidades inferiores.

Estrategia de búsqueda (: 

El especialista en información del Grupo Cochrane Vascular (Cochrane Vascular Group) buscó en el registro especializado (junio 2016) y en CENTRAL (2016, número 5). Se realizaron búsquedas en registros de ensayos para obtener detalles de estudios en curso o no publicados. También se verificaron las listas de referencias de publicaciones relevantes y, si fue necesario, se intentó contactar con los autores de los ensayos para obtener detalles de los estudios.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios que comparaban los factores de crecimiento (administrados de forma directa o indirecta) con ninguna intervención, placebo u otra intervención no basada en la acción del factor de crecimiento en pacientes con AP de las extremidades inferiores. Los resultados primarios fueron la amputación del miembro, la muerte y los eventos adversos. Los resultados secundarios comprendieron la capacidad de caminata, las medidas hemodinámicas, la ulceración y el dolor en reposo.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, seleccionaron los ensayos y evaluaron el riesgo de sesgo. Se utilizaron los resultados de los estudios en riesgo bajo de sesgo para el análisis principal y de todos los estudios en los análisis de sensibilidad. Se calcularon los odds ratios (OR) para los datos dicotómicos y las diferencias de medias (DM) para los datos continuos, con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se evaluó la heterogeneidad estadística mediante la estadística I2 y la prueba Q de Cochrane. Se realizó el metanálisis para el efecto general y para cada factor de crecimiento como un análisis de subgrupos mediante el OR en un modelo de efectos fijos. Se evaluó la solidez de los resultados en un análisis de sensibilidad mediante el cociente de riesgos (CR) o un modelo de efectos aleatorios. También se evaluó la calidad de la evidencia para cada resultado.

Resultados principales: 

Se incluyeron 20 ensayos en la revisión y se utilizaron 14 estudios (con aproximadamente 1400 participantes) con resultados publicados en los análisis. Seis estudios publicados compararon los factores de crecimiento de fibroblastos (FCF), cuatro estudios los factores de crecimiento de hepatocitos (FCH) y otros cuatro estudios los factores de crecimiento endotelial vascular (FCEV), versus placebo o ningún tratamiento. Seis de estos estudios investigaron exclusivamente o principalmente a participantes con claudicación intermitente y ocho estudios exclusivamente a participantes con isquemia crítica del miembro. El seguimiento varió generalmente de tres meses a un año. Dos estudios pequeños proporcionaron algunos datos a los dos años y uno de ellos también a los diez años.

No se conoce la dirección ni el tamaño de los efectos para los factores de crecimiento en las amputaciones mayores del miembro (OR 0,99; IC del 95%: 0,71 a 1,38; 10 estudios, N = 1075) y la muerte (OR 0,99; IC del 95%: 0,69 a 1,41; 12 estudios, N = 1371) hasta los dos años. La calidad de la evidencia es baja debido al riesgo de sesgo y la imprecisión (un año más tarde, evidencia de calidad moderada debido a la imprecisión). Sin embargo, los factores de crecimiento pueden reducir la tasa de cualquier amputación del miembro (OR 0,56; IC del 95%: 0,31 a 0,99; seis estudios, N = 415). La calidad de la evidencia es baja debido al riesgo de sesgo y al informe selectivo.

La dirección y el tamaño de los efectos para los factores de crecimiento en los eventos adversos graves (OR 1,09; IC del 95%: 0,79 a 1,50; 13 estudios, N = 1411) y en cualquier evento adverso (OR 1,10; IC del 95%: 0,73 a 1,64; cuatro estudios, N = 709) hasta los dos años también son inciertos. La calidad de la evidencia es baja debido al riesgo de sesgo y la imprecisión (para los eventos adversos graves un año más tarde, evidencia de calidad moderada debido a la imprecisión).

Los factores de crecimiento pueden mejorar las medidas hemodinámicas (evidencia de baja calidad), la ulceración (evidencia de muy baja calidad) y el dolor en reposo (evidencia de muy baja calidad) hasta el año, aunque tienen poco o ningún efecto sobre la capacidad de caminata (evidencia de baja calidad). No se identificaron diferencias relevantes en los efectos entre los factores de crecimiento (FCF, FCH y FCEV).

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