Proteínas en líquido cefalorraquídeo (LCR) para la predicción temprana del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer u otra demencia en pacientes con trastornos cognitivos leves

Antecedentes

El número de pacientes con demencia y otros problemas cognitivos está aumentando a nivel mundial. Se recomienda el diagnóstico de la demencia en un estadio temprano, aunque no hay acuerdo sobre el mejor enfoque. Se ha desarrollado un rango de pruebas que los profesionales de atención sanitaria pueden utilizar para evaluar a los pacientes con memoria deficiente o deterioro cognitivo. En esta revisión, el interés se centró en las pruebas de diagnóstico del líquido cefalorraquídeo (LCR).

Pregunta de la revisión

Se examinó la evidencia acerca de la exactitud de las pruebas del LCR para identificar a los pacientes que se presentaban con deterioro cognitivo leve (DCL) y que desarrollarían demencia de la enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia luego de un tiempo.

Características de los estudios

La evidencia se actualizó hasta enero de 2013. Se incluyeron 15 estudios que contenían a un total de 1282 participantes con DCL. La mayoría de los estudios (n = 9) se publicaron entre 2010 y 2013. Los seis estudios restantes se publicaron entre 2004 y 2009. Todos los estudios incluidos se realizaron en Europa.

Los tamaños de los estudios variaron y oscilaron de 15 a 231 participantes. La media de edad (rango) de la muestra más joven fue de 64 años (45 a 76) y la media de edad (desviación estándar) de la muestra de mayor edad fue de 73,4 (6,6) años.

Calidad de la evidencia

Los resultados se basan en estudios con un informe deficiente; la mayoría de los estudios estuvo en riesgo poco claro de sesgo debido a los detalles insuficientes sobre cómo fueron seleccionados los participantes y cómo se estableció el diagnóstico clínico de la demencia. Según la evaluación de cómo se realizaron y analizaron las pruebas del LCR, ocho de 15 estudios fueron de calidad metodológica deficiente.

Hallazgos clave

A continuación aparece un resumen de los resultados clave para las pruebas:

Prueba de t-tau en LCR para la conversión del DCL a la demencia de la enfermedad de Alzheimer

Los valores de sensibilidad en siete estudios individuales variaron de un 51% a un 90% mientras que los valores de especificidad variaron de 48% a 88%. El análisis estadístico de estos estudios demostró que, a la especificidad fija de un 72%, la sensibilidad calculada fue de un 77%, y, a una prevalencia de un 37%, el valor predictivo positivo fue de un 62% y el negativo, de un 84%. Basado en estos resultados, un promedio de 62 de cada 100 pacientes con DCL y un resultado positivo en la prueba índice se convertiría a la demencia de la enfermedad de Alzheimer pero 38 no; en promedio, 84 de cada 100 pacientes con DCL y con un resultado negativo en la prueba índice no se convertirían a la demencia de la enfermedad de Alzheimer, pero 16 sí.

Prueba de p-tau en LCR para la conversión del DCL a la demencia de la enfermedad de Alzheimer

Los valores de la sensibilidad en seis estudios individuales variaron de un 40% a un 100% mientras que los valores de la especificidad variaron de 22% a 86%. El análisis estadístico de estos estudios demostró que, a la especificidad fija de un 48%, la sensibilidad calculada fue de un 81%, y, a una prevalencia de un 37%, el valor predictivo positivo fue de un 48% y el negativo, de un 81%. Basado en estos resultados, en promedio 48 de cada 100 pacientes con DCL y con un resultado positivo en la prueba índice se convertirían a la demencia de la enfermedad de Alzheimer, pero 52 no lo harían; en promedio, 81 de cada 100 pacientes con DCL con un resultado negativo en la prueba índice no se convertirían a la demencia de la enfermedad de Alzheimer, pero 19 sí.

Se encontró que la prueba de diagnóstico del líquido cefalorraquídeo (LCR), como una única prueba, carece de la exactitud para identificar a los pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) que desarrollarían demencia de la enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia luego de un tiempo. Los datos indicaron que una prueba negativa del LCR, en los pacientes con DCL, casi indica la ausencia de la enfermedad de Alzheimer como la causa de los síntomas clínicos. Sin embargo, una prueba positiva del LCR no confirma la presencia de la enfermedad de Alzheimer como la etiología (causa) de sus síntomas clínicos.

Hubo problemas metodológicos en los estudios incluidos que no permitieron una respuesta clara a la pregunta de la revisión. Las limitaciones principales de la revisión fueron el informe deficiente en los estudios incluidos, la ausencia de un umbral ampliamente aceptado de las pruebas de diagnóstico del LCR en los pacientes con DCL, variabilidad en la duración del seguimiento y una variación marcada en la exactitud de las pruebas del LCR entre los estudios incluidos.

Conclusiones de los autores: 

La insuficiencia y la heterogeneidad de la investigación hasta la fecha principalmente dan lugar a un estado de incertidumbre con respecto al valor de la prueba de t-tau, p-tau o el cociente p-tau/ABeta en LCR para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer en la práctica clínica actual. Debe prestarse especial atención al riesgo de un diagnóstico erróneo y al sobrediagnóstico de la demencia (y por lo tanto el sobretratamiento) en la práctica clínica. Estas pruebas, al igual que otras pruebas de biomarcadores que han estado sujetas a las revisiones Cochrane de la DTA, parecen tener una mejor sensibilidad que especificidad y por lo tanto podrían tener una mayor utilidad para descartar la enfermedad de Alzheimer como la etiología para el deterioro cognitivo evidente del individuo, en contraposición con su aceptación. La heterogeneidad observada en los pocos estudios en espera de clasificación indica que el resumen inicial seguirá siendo válido. Sin embargo, estas pruebas pueden tener un valor clínico limitado hasta que se hayan considerado las dudas. Estudios futuros con enfoques más uniformes para los umbrales, el análisis y la realización del estudio pueden aportar un cálculo más homogéneo que el que está disponible a partir de los estudios incluidos e identificados.

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Antecedentes: 

La investigación indica que el cambio cuantificable en los marcadores biológicos del líquido cefalorraquídeo (LCR) se produce años antes de la aparición de los síntomas clínicos Beckett 2010). En esta revisión, se procuró evaluar la capacidad de los marcadores biológicos del tau en LCR (t-tau o p-tau) y el cociente de tau/ABeta en LCR (t-tau o p-tau) para permitir la detección de la patología de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL). Estos marcadores biológicos se han propuesto como importantes en los nuevos criterios para la demencia de la enfermedad de Alzheimer que incorporan las anomalías en los biomarcadores.

Objetivos: 

Determinar la exactitud de diagnóstico de 1) el t-tau en LCR, 2) el p-tau en LCR, 3) el cociente de t-tau/ABeta en LCR y 4) las pruebas índices del cociente de p-tau/ABeta en LCR para detectar a pacientes con DCL al inicio que se convertiría clínicamente en demencia de la enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia al momento del seguimiento.

Estrategia de búsqueda (: 

La búsqueda más reciente para esta revisión se realizó en enero 2013. Se hicieron búsquedas en MEDLINE (OvidSP), Embase (OvidSP), BIOSIS Previews (Thomson Reuters Web of Science), Web of Science Core Collection, incluyendo Conference Proceedings Citation Index (Thomson Reuters Web of Science), PsycINFO (OvidSP) y LILACS (BIREME). Se buscó en las fuentes especializadas de revisiones y estudios de exactitud de las pruebas diagnósticas. Se verificaron las listas de referencias de los estudios y las revisiones relevantes para obtener estudios adicionales. Se estableció contacto con los investigadores para obtener posibles datos relevantes pero no publicados. No se aplicó ningúna restricción de idioma ni de datos en las búsquedas electrónicas. No se utilizaron filtros metodológicos como un método para restringir la búsqueda en general.

Criterios de selección: 

Se seleccionaron los estudios que tenían cohortes bien definidas de manera prospectiva con cualquier definición aceptada de DCL y con valores de t-tau o p-tau en LCR o del cociente de tau/ABeta en LCR (t-tau o p-tau) documentados en el momento o cerca del momento del diagnóstico del DCL. También se incluyeron los estudios que analizaron retrospectivamente los datos de estas cohortes y que contenían datos suficientes para construir tablas de dos por dos que expresaran los resultados de los biomarcadores por estado de la enfermedad. Además, los estudios sólo se seleccionaron si aplicaron una referencia estándar para el diagnóstico de la demencia por Alzheimer, por ejemplo los criterios del NINCDS-ADRDA o del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV).

Obtención y análisis de los datos: 

Se examinaron todos los títulos generados por las búsquedas en las bases de datos electrónicas. Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los resúmenes de todos los estudios potencialmente relevantes y los artículos completos. Dos evaluadores independientes realizaron la extracción de datos y la valoración de la calidad. Cuando los datos lo permitían, se obtuvieron estimaciones de la sensibilidad a valores fijos de especificidad del modelo que se ajustó para obtener la curva resumen característica operacional del receptor (en inglés, ROC).

Resultados principales: 

En general, se identificaron 1282 participantes con DCL al inicio en los 15 estudios incluidos de los cuales 1172 presentaron datos analizables; 430 participantes se convirtieron a la demencia de la enfermedad de Alzheimer y 130 participantes a otras formas de demencia. El seguimiento varió desde menos de un año a más de cuatro años para algunos participantes, aunque en la mayoría de los estudios estuvo en el rango de uno a tres años.

Conversión a la demencia de la enfermedad de Alzheimer

La exactitud del t-tau en LCR se evaluó en siete estudios (291 casos y 418 no casos). Los valores de sensibilidad variaron de 51% a 90% mientras que los valores de especificidad variaron de 48% a 88%. A la especificidad mediana del 72%, la sensibilidad calculada fue del 75% (IC del 95%: 67 a 85), el cociente de probabilidades positivas fue de 2,72 (IC del 95%: 2,43 a 3,04), y el cociente de probabilidades negativas fue de 0,32 (IC del 95%: 0,22 a 0,47).

Seis estudios (164 casos y 328 no casos) evaluaron la exactitud del p-tau en LCR. La sensibilidad estuvo entre un 40% y el 100%, mientras que la especificidad varió entre un 22% y un 86%. Para una especificidad mediana del 47,5%, la sensibilidad calculada fue de un 81% (IC del 95%: 64 a 91), el cociente de probabilidades positivas fue de 1,55 (IC 1,31 a 1,84) y el cociente de probabilidades negativas fue de 0,39 (IC: 0,19 a 0,82).

Cinco estudios (140 casos y 293 no casos) evaluaron la exactitud del cociente de p-tau/ABeta en LCR. La sensibilidad estuvo entre un 80% y un 96%, mientras que la especificidad varió entre un 33% y un 95%. No se realizó un metanálisis debido a que los estudios fueron pocos y pequeños. Sólo un estudio informó la exactitud del cociente de t-tau/ABeta en LCR.

Los hallazgos se basan en estudios con informe deficiente. Un número significativo de estudios presentó un riesgo poco claro de sesgo para los dominios del estándar de referencia, la selección de participantes y el flujo y el momento adecuado. Según la evaluación del dominio prueba índice, ocho de 15 estudios fueron de calidad metodológica deficiente.

La exactitud de estos marcadores biológicos del LCR para “otras demencias” no se había investigado en los estudios primarios incluidos.

Investigación de la heterogeneidad

Se consideró que las fuentes principales de heterogeneidad probablemente eran estándares de referencia usados para los trastornos estudiados, las fuentes de reclutamiento, el muestreo de participantes, la metodología de la prueba índice y los aspectos de la calidad del estudio (en concreto, el cegamiento insuficiente).

No fue posible evaluar formalmente el efecto de cada fuente posible de heterogeneidad según lo previsto, debido al número pequeño de estudios disponibles para la inclusión.

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