Pregunta de la revisión
¿Cómo afecta el ivacaftor los resultados clínicos (supervivencia, calidad de vida y función pulmonar) en los pacientes con fibrosis quística (FQ)?
Antecedentes
En los pacientes con FQ, las superficies de las vías respiratorias no tienen suficiente agua debido a una proteína anormal; este hecho dificulta la eliminación del moco espeso y pegajoso y provoca que estos pacientes desarrollen infecciones pulmonares. El ivacaftor actúa sobre la proteína anormal en los pacientes con algunas mutaciones para permitir que las vías respiratorias retengan más agua y depuren mejor el moco, de manera que se desarrollen menos infecciones pulmonares.
El ivacaftor se dirigió a los pacientes con mutaciones de clase III y IV y se ha estudiado en pacientes con mutaciones G551D (clase III), R117H (clase IV) y F508del (clase II).
Características de los ensayos
Se incluyeron cinco ensayos (447 participantes) que compararon ivacaftor con placebo (tratamiento simulado sin medicación activa) entre cuatro y 48 semanas. Tres ensayos incluyeron a un total de 238 pacientes con al menos una copia de la mutación G551D, un ensayo incluyó a 140 pacientes con dos copias de la mutación F508del y uno incluyó a 69 pacientes con al menos una copia de la mutación R117H. Esta evidencia está actualizada hasta el 21 de noviembre de 2018.
Resultados clave
Mutación F508del
El ensayo no informó muertes ni mostró mejorías en la función pulmonar, las puntuaciones de la calidad de vida o el peso. La tos y las exacerbaciones pulmonares (agudizaciones de la enfermedad pulmonar) fueron los eventos adversos más informados en los pacientes que recibieron ivacaftor y en los que recibieron placebo; hubo un número similar de exacerbaciones en ambos grupos. Las concentraciones de cloruro en el sudor se redujeron con ivacaftor.
Mutación G551D
No se informaron muertes. Los niños y los adultos que recibieron ivacaftor mostraron mejorías en la función pulmonar, pero sólo los pacientes adultos informaron puntuaciones más altas en la calidad de vida. Los pacientes a los que se les administró placebo informaron más tos y presentaron más episodios de reducción de la función pulmonar; más pacientes adultos que recibieron ivacaftor informaron de episodios de mareos. En números similares de pacientes que recibieron ivacaftor y placebo se retardó el ciclo de la medicación, o se retiraron del ensayo por completo, debido a los efectos secundarios (p.ej., problemas psicológicos, enfermedades hepáticas, problemas respiratorios graves). Hubo exacerbaciones pulmonares más graves cuando se administró placebo en comparación con ivacaftor. Los pacientes adultos que recibieron ivacaftor ingresaron al hospital con menos frecuencia y recibieron menos ciclos de antibióticos intravenosos debido a las exacerbaciones. En los niños y en los adultos hubo un aumento el peso con ivacaftor. Hubo una disminución en las concentraciones de cloruro en el sudor con ivacaftor.
Mutación R117H
No se produjeron muertes en este ensayo. Aunque las puntuaciones de la calidad de vida mejoraron con ivacaftor, la función pulmonar no lo hizo. La tos y las exacerbaciones pulmonares (agudizaciones de la enfermedad pulmonar) fueron los eventos adversos más informados en los pacientes que recibieron ivacaftor y en los que recibieron placebo; hubo un número similar de exacerbaciones en ambos grupos. No hubo diferencias en el peso; sin embargo, en cuanto a otras mutaciones hubo una reducción de la concentración de cloruro en el sudor con ivacaftor.
La evidencia indica que el ivacaftor es un tratamiento efectivo en los pacientes (mayores de seis años de edad) con fibrosis quística y la mutación G551D, pero no en los pacientes con la mutación F508del ni R117H.
Calidad de la evidencia
En la mayoría de los ensayos, los pacientes se asignaron al azar a diferentes grupos de tratamiento, con probabilidades similares de recibir placebo o ivacaftor; nadie pudo determinar qué tratamiento recibiría el próximo paciente para que los pacientes más sanos no recibieran ivacaftor e hicieran que los resultados parecieran mejores. No hubo seguridad en cuanto a si algún participante del ensayo sabía quién recibía qué tratamiento, y cómo este hecho podría afectar los resultados. Ningún ensayo presentó todos los resultados de manera clara; en ocasiones no se informaron de una manera que se pudiera utilizar en la revisión y a veces no informaron los datos en absoluto. Lo anterior afectó la certeza con respecto a los resultados generales. La información acerca de algunos efectos secundarios fue limitada debido a que pocos pacientes los presentaron, por lo que es difícil determinar si hubo diferencias entre los grupos de tratamiento
Se consideró que la evidencia en esta revisión es de moderada a baja calidad.
Fuentes de financiación de los ensayos
Todos los ensayos fueron patrocinados por Vertex Pharmaceuticals Incorporated. El National Institute of Health (NIH), la Cystic Fibrosis Foundation (CFF) y otros grupos de financiamiento no farmacéuticos también apoyaron los ensayos.
No existe evidencia que apoye la administración de ivacaftor en los pacientes con la mutación F508del. Los dos ensayos de fase III sobre la mutación G551D demostraron una repercusión clínicamente relevante del ivacaftor en los resultados a las 24 y 48 semanas en los pacientes adultos y en los niños (más de seis años de edad) con FQ. El ensayo de la mutación R117H demostró una mejoría en la puntuación de la CdV respiratoria, pero ninguna mejoría en la función respiratoria.
A medida que surgen nuevos tratamientos para mutaciones específicas, es importante que los ensayos examinen los resultados relevantes para los pacientes con FQ y sus familias y que los eventos adversos se informen de manera consistente y sistemática. La vigilancia posterior a la comercialización es esencial y se necesitan evaluaciones económicas sanitarias continuas.
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria más frecuente que acorta la vida de los caucásicos y es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora de transmembrana de la fibrosis quística (en inglés, CFTR), que funciona como un transportador de sal. Esta mutación afecta principalmente las vías respiratorias, donde la absorción excesiva de sales deshidrata el recubrimiento de las vías respiratorias y da lugar al deterioro en la depuración mucociliar. En consecuencia, el moco espeso y pegajoso se acumula, lo que provoca que la vía respiratoria sea propensa a infecciones crónicas y a inflamación progresiva, y a menudo provoca insuficiencia respiratoria. Otras complicaciones incluyen: desnutrición, diabetes y subfertilidad.
La mayor comprensión del trastorno ha permitido a las compañías farmacéuticas diseñar tratamientos específicos para las mutaciones, dirigidos al defecto molecular subyacente. Los potenciadores de CFTR se dirigen a las clases de mutación III y IV e intentan normalizar el líquido de la superficie de las vías respiratorias y la depuración mucociliar, lo que a la vez repercute en la infección crónica y la inflamación. Ésta es una actualización de una revisión publicada anteriormente.
Evaluar los efectos de los potenciadores de CFTR sobre los resultados clínicamente importantes en niños y adultos con FQ.
Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), compilado a partir de búsquedas en bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en revistas y libros de resúmenes de congresos. También se hicieron búsquedas en las listas de referencias de los artículos relevantes, revisiones y registros de ensayos clínicos en línea. Última búsqueda: 21 de noviembre de 2018.
Ensayos controlados aleatorios (ECA) de diseño paralelo que compararon potenciadores de CFTR con placebo en pacientes con FQ. Otra revisión examina los ensayos que combinan potenciadores de CFTR con otros tratamientos específicos para las mutaciones.
Los autores, de forma independiente, extrajeron los datos, evaluaron el riesgo de sesgo de los ensayos incluidos y utilizaron GRADE para evaluar la calidad de la evidencia. Se contactó con los autores de los ensayos para obtener datos adicionales.
Se incluyeron cinco ECA (447 participantes con diferentes mutaciones) con una duración de 28 días a 48 semanas y que evaluaron el potenciador de CFTR ivacaftor. La certeza de la evidencia fue moderada a baja, debido principalmente al riesgo de sesgo (datos de resultado incompletos e informe selectivo) y la imprecisión de los resultados, en particular cuando pocos pacientes presentaron eventos adversos. Por lo general el diseño de los ensayos fue bien documentado. Todos los ensayos fueron patrocinados por la industria y apoyados por otros grupos de financiamiento no farmacéuticos.
F508del (clase II) (140 participantes)
Un ensayo de 16 semanas no informó muertes ni cambios en la calidad de vida (CdV) o la función pulmonar (cambio relativo o absoluto en el volumen espiratorio máximo en un segundo [VEF1]) (evidencia de calidad moderada). Las exacerbaciones pulmonares y la tos fueron los eventos adversos más informados en los grupos de ivacaftor y de placebo, pero no hubo diferencias entre los grupos (evidencia de baja calidad); no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a los participantes que interrumpieron el tratamiento (evidencia de baja calidad). No se informó la cantidad de días hasta la primera exacerbación, pero no hubo diferencias entre los grupos en el número de exacerbaciones pulmonares. Tampoco hubo diferencias en el peso. La concentración de cloruro en el sudor disminuyó, diferencia de medias (DM) -2,90 mmol/l (intervalo de confianza [IC] del 95%: -5,60 a -0,20).
G551D (clase III) (238 participantes)
El ensayo de fase II de 28 días (19 participantes) y dos ensayos de fase III de 48 semanas (ensayo con pacientes adultos [167 adultos], ensayo pediátrico [52 niños]) no informaron muertes. Las puntuaciones de la CdV (dominio respiratorio) fueron mayores con ivacaftor en el ensayo con pacientes adultos a las 24 semanas, DM 8,10 (IC del 95%: 4,77 a 11,43) y a las 48 semanas, DM 8,60 (IC del 95%: 5,27 a 11,93 (evidencia de calidad moderada). El ensayo con pacientes adultos informó un cambio relativo mayor en el VEF1 con ivacaftor a las 24 semanas, DM 16,90% (IC del 95%: 13,60 a 20,20) y a las 48 semanas, DM 16,80% (IC del 95%: 13,50 a 20,10); el ensayo pediátrico informó estos datos a las 24 semanas, DM 17,4% (p < 0,0001]) (evidencia de calidad moderada). Estos ensayos demostraron mejorías absolutas en el VEF1 (% teórico) a las 24 semanas, DM 10,80% (IC del 95%: 8,91 a 12,69) y a las 48 semanas, DM 10,44% (IC del 95%: 8,56 a 12,32). Los ensayos de fase III informaron un aumento de la tos, odds ratio (OR) 0,57 (IC del 95%: 0,33 a 1,00) y episodios de disminución de la función pulmonar, OR 0,29 (IC del 95%: 0,10 a 0,82) en el grupo placebo; el ivacaftor dio lugar a un aumento en los mareos en los pacientes adultos, OR 10,55 (IC del 95%: 1,32 a 84,47). No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a los participantes que interrumpieron el tratamiento (evidencia de baja calidad). Menos participantes que recibieron ivacaftor desarrollaron exacerbaciones pulmonares graves; los pacientes adultos que recibieron ivacaftor desarrollaron menos exacerbaciones (graves o no), OR 0,54 (IC del 95%: 0,29 a 1,01). Una proporción mayor de participantes no presentaron exacerbaciones a las 24 semanas con ivacaftor (evidencia de calidad moderada). El ivacaftor dio lugar a un mayor cambio absoluto desde el inicio en el VEF1 (% teórico) a las 24 semanas, DM 10,80% (IC del 95%: 8,91 a 12,69) y a las 48 semanas, DM 10,44% (IC del 95%: 8,56 a 12,32); el peso también aumentó a las 24 semanas, DM 2,37 kg (IC del 95%: 1,68 a 3,06) y a las 48 semanas, DM 2,75 kg (IC del 95%: 1,74 a 3,75). La concentración de cloruro en el sudor disminuyó a las 24 semanas, DM -48,98 mmol/l (IC del 95%: -52,07 a -45,89) y a las 48 semanas, DM -49,03 mmol/l (IC del 95%: -52,11 a -45,94).
R117H (clase IV) (69 participantes)
Un ensayo de 24 semanas no informó muertes. Las puntuaciones de la CdV (dominio respiratorio) fueron mayores con ivacaftor a las 24 semanas, DM 8,40 (IC del 95%: 2,17 a 14,63), pero no se informaron cambios relativos en la función pulmonar (evidencia de calidad moderada). Las exacerbaciones pulmonares y la tos fueron los eventos adversos más informados en ambos grupos, pero no hubo diferencias entre los grupos; no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a los participantes que interrumpieron el tratamiento (evidencia de baja calidad). No se informó la cantidad de días hasta la primera exacerbación, pero no hubo diferencias entre los grupos en el número de exacerbaciones pulmonares. No se informaron cambios en el cambio absoluto en el VEF1 ni en el peso. La concentración de cloruro en el sudor disminuyó, DM -24,00 mmol/l (IC del 95%: -24,69 a -23,31).
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