Pregunta de la revisión
¿Cuáles son los efectos de los tratamientos para prevenir o tratar las complicaciones cardíacas en la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la distrofia muscular de Becker (DMB) y la miocardiopatía dilatada ligada al cromosoma X (MCDLX)?
Antecedentes
La distrofina es una proteína esencial para la función normal de los músculos. La DMD, la DMB y la MCDLX son enfermedades musculares hereditarias causadas por cambios en el gen que controla la síntesis de distrofina. Los pacientes con estas enfermedades presentan atrofia muscular y debilidad. En el corazón, la falta de distrofina causa daño muscular y formación de tejido cicatrizal, que posteriormente provoca insuficiencia cardíaca. Con el tiempo, las cavidades del corazón se agrandan, lo que se conoce como miocardiopatía dilatada. Esta complicación grave puede ser mortal. Existen varios tratamientos para los trastornos del corazón en estas enfermedades musculares. Una opción es reducir la carga de trabajo del corazón con fármacos que disminuyen la presión arterial (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la ECA) o la frecuencia cardíaca (betabloqueantes o ivabradina). Otro enfoque es reducir el daño muscular con antioxidantes (p.ej., idebenona) o fármacos para la inflamación (p.ej., corticosteroides). Recientemente, se han desarrollado fármacos que aumentan la distrofina, como atalurén y eteplirsén.
Características de los estudios
Los autores de la revisión Cochrane recopilaron todos los estudios relevantes para responder a su pregunta de revisión. Buscaron los ensayos que consideraron la prevención o el tratamiento de las complicaciones cardíacas en los pacientes con DMD, DMB o MCDLX. Limitaron la revisión a los ensayos que asignaron al azar a los participantes a uno u otro tratamiento, lo que generalmente aporta la mejor evidencia. Identificaron cinco ensayos pequeños, con un total de 205 participantes.
- Un estudio de tres años de perindopril versus placebo (una píldora inactiva) para la prevención de las complicaciones cardíacas en 57 niños con DMD. El ensayo aleatorio fue seguido por dos años de tratamiento abierto y luego un estudio de seguimiento de diez años donde todos los niños recibieron perindopril.
- Un estudio de un año de lisinopril versus losartán en 23 pacientes con DMD y complicaciones cardíacas recién diagnosticadas.
- Un estudio de un año de idebenona versus placebo en 21 niños con DMD, que financió el fabricante.
- Un estudio de un año de eplerenona versus placebo en 42 pacientes con DMD que ya presentaban complicaciones cardíacas, que fue financiado parcialmente por el fabricante.
- Un estudio de tres meses de somatotropina versus placebo en diez pacientes con DMD o DMB.
Resultados clave y certeza de la evidencia
Sobre la base de la evidencia disponible de ECA, el tratamiento inicial con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRA) puede ayudar a los pacientes con DMD. En los niños con compromiso cardíaco precoz, el efecto del inhibidor de la ECA y el BRA puede ser equivalente; Sin embargo, la evidencia no es muy clara. Los resultados de los estudios no aleatorios, algunos de los cuales fueron a largo plazo, han llevado al uso de estos fármacos en la práctica clínica diaria. Evidencia de certeza muy baja indica que con el agregado de eplerenona se podría obtener un beneficio adicional en la DMD cuando se detecta la miocardiopatía precoz. No se observó un efecto clínicamente significativo de la somatotropina ni de la idebenona en los estudios examinados, aunque la certeza de la evidencia también fue muy baja. Los ensayos aportaron sólo evidencia de certeza baja o muy baja sobre los efectos secundarios.
En términos generales, fue reducido el número de pacientes en cada uno de estos estudios y algunos tenían limitaciones que podrían haber afectado los resultados, de manera que hay muy poca seguridad acerca de los éstos.
La evidencia está actualizada hasta octubre de 2017.
Sobre la base de la evidencia disponible de ECA, el tratamiento inicial con inhibidores de la ECA o BRA puede resultar en beneficios equivalentes para los pacientes con un distrofinopatía; sin embargo, la certeza de la evidencia es muy baja. Evidencia de certeza muy baja indica que el agregado de eplerenona podría resultar en un beneficio adicional cuando se detecta la miocardiopatía precoz. No se observaron efectos clínicamente significativos con la somatotropina ni la idebenona, aunque la certeza de la evidencia también es muy baja.
Las distrofinopatías incluyen la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la distrofia muscular de Becker (DMB) y la miocardiopatía dilatada ligada al cromosoma X (MCDLX). En los últimos años, el tratamiento multidisciplinario coordinado de estas enfermedades ha mejorado la calidad de la atención; el uso precoz de corticosteroides prolonga la deambulación independiente y el uso sistemático de ventilación no invasiva aumenta significativamente la supervivencia. El próximo objetivo para mejorar los resultados es la optimización de los tratamientos para retrasar la aparición o enlentecer la evolución del compromiso cardíaco y así prolongar aún más la supervivencia.
Evaluar los efectos de las intervenciones para la prevención o el tratamiento del compromiso cardíaco en la DMD, la DMB y la MCDLX, con el uso de medidas de cambio en la función cardíaca durante seis meses.
El 16 de octubre de 2017 se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane Neuromuscular (Cochrane Neuromuscular Specialised Register), CENTRAL, MEDLINE y en Embase, y el 12 de diciembre de 2017 se hicieron búsquedas en dos registros de ensayos clínicos. También se realizaron búsquedas en actas de congresos y bibliografías.
Sólo se consideró la inclusión de ensayos controlados aleatorios (ECA), ensayos cuasialeatorios y ensayos aleatorios cruzados. En la Discusión, se revisaron los estudios abiertos, los estudios observacionales longitudinales y los informes de casos individuales, pero sólo se discutieron los estudios que describieron adecuadamente el diagnóstico, la intervención, el pretratamiento y los estados después del tratamiento y en los que el seguimiento fue de al menos seis meses.
Dos autores de la revisión, de forma independiente, revisaron los títulos y los resúmenes identificados en la búsqueda y realizaron la extracción de los datos. Los tres autores de la revisión, de forma independiente, evaluaron el riesgo de sesgo, compararon los resultados y decidieron qué ensayos cumplieron con los criterios de inclusión. Evaluaron la certeza de la evidencia con los criterios GRADE.
En la revisión se incluyeron cinco estudios (N = 205); cuatro incluyeron participantes con DMD solamente y un estudio a participantes con DMD o DMB. Todos estudiaron diferentes intervenciones y el metanálisis no fue posible. No se encontraron estudios sobre la MCDLX. Ninguno de los ensayos informó la función cardíaca como mejor o estable versus deteriorada.
La primera parte aleatoria de un estudio de dos partes de perindopril (N = 28) versus placebo (N = 27) en niños con DMD con función cardíaca normal al inicio no mostró diferencias en el número de participantes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI%) menor del 45% después de tres años de tratamiento (n = 1 en cada grupo; cociente de riesgos [CR] 1,04; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,07 a 15,77). Este resultado no está claro debido a las limitaciones del estudio, la falta de direccionalidad y la imprecisión. En un estudio de seguimiento no aleatorio, después de diez años, más participantes que habían recibido placebo desde el comienzo presentaban una reducción de la FEVI% (menor del 45%). La tasa de eventos adversos fue similar entre los grupos de tratamiento y placebo (evidencia de certeza baja).
Un estudio que comparó el tratamiento con lisinopril versus losartán en 23 niños con diagnóstico reciente de miocardiopatía de Duchenne mostró que, después de 12 meses, ambos fueron igual de efectivos para preservar o mejorar la FEVI% (54,6% lisinopril [desviación estándar (DE) 5,19], 55,2% losartán [DE 7,19]; diferencia de medias [DM] -0,60; IC: -6,67 a 5,47: N = 16). La certeza de la evidencia fue muy baja debido a las serias limitaciones del estudio y la imprecisión (riesgo de sesgo). Se retiró a dos participantes del grupo de losartán debido a los eventos adversos: un participante presentó una reacción alérgica y un segundo excedió el estándar de seguridad con una caída en la fracción de eyección mayor del 10%. Los autores no informaron otros eventos adversos relacionados con la medicación (N = 22; evidencia de certeza muy baja).
Un estudio que comparó la idebenona versus placebo en 21 niños con DMD encontró poca o ninguna diferencia en el cambio medio de la función cardíaca entre los dos grupos con respecto al valor inicial en 12 meses; para la reducción de la fracción, la media del cambio fue 1,4% (DE 4,1) en el grupo de idebenona y 1,6% (DE 2,6) en el grupo placebo (DM -0,20%; IC del 95%: -3,07 a 2,67; N = 21), y para la fracción de eyección, la media del cambio fue -1,9% (DE 9,8) en el grupo de idebenona y 0,4% (DE 5,5) en el grupo placebo (DM -2,30%; IC del 95%: -9,18 a 4,58; N = 21). La certeza de la evidencia fue muy baja debido a las limitaciones del estudio y la imprecisión muy grave. Los eventos adversos informados fueron similares entre los grupos de tratamiento y placebo (evidencia de certeza baja).
Un estudio controlado multicéntrico agregó eplerenona o placebo al tratamiento con IECA o BRA en 42 pacientes con DMD y miocardiopatía precoz, pero función ventricular izquierda preservada. Los resultados mostraron que la eplerenona desaceleró la tasa de deterioro del acortamiento circunferencial del ventrículo derecho evaluado por resonancia magnética (RM) a los 12 meses (grupo de eplerenona mediana 1,0%; rango intercuartil [RIC]: 0,3 a -2,2; grupo placebo mediana 2,2%; RIC: 1,3 a -3,1%; P = 0,020). La media del deterioro de la FEVI durante el mismo período fue también menor en el grupo de eplerenona (-1,8%; RIC: -2,9 a 6,0) que en el grupo placebo (-3,7%; RIC: -10,8 a 1,0; P = 0,032). Se disminuyó la certeza de la evidencia a muy baja por las limitaciones del estudio y la imprecisión grave. Los eventos adversos graves se informaron en dos pacientes que recibieron placebo, pero ninguno en el grupo de tratamiento (evidencia de certeza muy baja).
Un estudio controlado con placebo aleatorio de somatotropina subcutánea en 16 participantes con DMD o DMB presentó un aumento de la masa ventricular izquierda después del tratamiento de tres meses, pero ninguna mejoría significativa en la función cardíaca. La evidencia fue de certeza muy baja debido a la imprecisión, la falta de direccionalidad y las limitaciones del estudio. No hubo eventos adversos clínicamente significativos (evidencia de certeza muy baja).
Algunos estudios presentaron riesgo de sesgo y todos fueron de tamaño pequeño. Por lo tanto, aunque hay cierta evidencia de datos no aleatorios para apoyar el uso profiláctico del perindopril para la cardioprotección antes de la miocardiopatía detectable, y para el lisinopril o el losartán más eplerenona una vez que la miocardiopatía es detectable, la misma se debe considerar de certeza muy baja. Los resultados de los estudios no aleatorios, algunos de los cuales fueron a largo plazo, han llevado al uso de estos fármacos en la práctica clínica diaria.
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