哪些長效型的吸入型藥物 (單獨或合併使用) 對COPD患者最有效?

為什麼這個問題很重要?

已證實治療COPD的吸入型藥物,可緩解症狀、改善生活品質並預防或治療急性發作 (flare-ups)。使用吸入型藥物治療時,通常從1種吸入劑開始,然後再視情況加入其他治療。若症狀持續或逐漸惡化,每日使用1或2次長效型吸入治療,可能優於短效型的吸入治療。已有數項考科藍文獻回顧,相對於安慰劑或其他治療,比較特定長效型吸入治療的風險和效益。無論如何,瞭解這些治療彼此的優點,以及某種特定類別的吸入治療是否優於其他治療,對患者和臨床醫師非常重要。

我們如何解答這個問題?本次文獻回顧搜尋現有的考科藍文獻回顧,並進行詳細的電子搜尋,直至2013年9月為止。我們納入至少持續6個月、收錄COPD患者,並比較下列任一治療與任一其他治療的試驗:長效型 β2促效劑 (LABA-formoterol, indacaterol, salmeterol)、長效型 muscarinic 拮抗劑 (LAMA-aclidinium, glycopyrronium, tiotropium)、吸入型皮質類固醇 (ICS-budesonide, fluticasone, mometasone)、長效型 β2促效劑和吸入型皮質類固醇合併療法 (LABA/ICS-formoterol/budesonide, formoterol/mometasone, salmeterol/fluticasone),以及安慰劑。

本次文獻回顧進行網絡後設分析,相對於其他治療,針對生活品質和肺功能,評估各種治療的療效 (例如長效型 β2促效劑)。我們也觀察個別治療的變異 (例如3種吸入型類固醇的差異),以及某些特定治療的療效,是否優於其他治療。此外亦分別評估6個月和12個月的資料,並以6個月的資料為主要結果。

我們有何發現?
本次文獻回顧找到71篇相關試驗,但並非所有試驗均包含我們所關注的結果。生活品質分析 (使用聖喬治呼吸問卷測量) 納入42篇試驗,肺功能分析則納入46篇試驗。

品質優良的相似試驗所得到的證據,支持LABA/ICS合併療法為最適當的治療策略,患者的生活品質和肺功能改善幅度最高。於6個月時,合併療法的平均療效較安慰劑高3.9個單位。於6個月時LAMA排名第二 (-2.63個單位),LABA排名第三 (-2.29 個單位),尤其是將不可靠的試驗予以排除時,但估計值的重疊度很高。

對最低第一秒用力吐氣肺容積 (FEV11) 而言,LABA/ICS合併療法為排序最高的治療類別,相對於安慰劑,於6個月時的平均改善幅度為133.3 mL (95% 可靠區間 [CrI] 為101至164)。如同SGRQ的結果,於6個月時LAMA (平均差 [MD] 為104,95% CrI為82至125) 的排序,恰在LABA (MD為99,95% CrI為72至128) 之前,而ICS則為排序最低的治療類別 (MD為65,95% CrI為33至97)。

於6個月時,LABA和ICS合併療法對SGRQ即最低FEV1結果的療效,顯然優於單獨使用LABA和ICS治療,但經過1年的治療之後,治療類別間的初始差異會變得比較不明顯。

結論
於6個月和12個月時,併用吸入劑 (LABA和ICS) 最能改善患者的生活品質和肺功能,而單獨使用ICS的療效最差。整體而言,LAMA和LABA吸入劑的療效相似,尤其是12個月時。此次網絡分析結果證實,與LABA併用時,ICS對試驗結果具有療效,尤其是FEV1低於50%預測值的患者,但仍需考慮合併吸入劑療法的附加費用,以及導致不良事件增加的可能性 (其他文獻回顧已證實)。我們所得到的結果,與現行的國家健康暨照護卓越研究院 (NICE) 指南一致。

作者結論: 

此次網絡後設分析,針對使用短效型支氣管擴張劑不足以控制症狀的COPD患者,比較4種不同類別的長效型吸入劑。於6個月和12個月時,吸入劑合併療法 (LABA和ICS) 對生活品質和肺功能的改善幅度最高,單獨使用ICS的改善幅度最低。整體而言LAMA和LABA吸入劑的療效相似,尤其是12個月時。此次網絡分析證實與LABA併用時,ICS對試驗結果具有療效,尤其是FEV1低於50%預測值的患者,但仍需考慮合併吸入劑療法的附加費用,以及導致不良事件增加的可能性 (其他文獻回顧已證實)。我們所得到的結果,與現行的國家健康暨照護卓越研究院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 指南一致。

閱讀完整摘要
背景: 

慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 的藥物治療,目標為緩解症狀、改善生活品質和預防或治療復發 (exacerbation)。

COPD的治療多半自使用1種吸入劑開始,然後再視情況加入其他治療。若症狀持續或逐漸惡化,則每日使用1或2次長效型吸入治療,可能優於短效型的吸入治療。已有數項考科藍文獻回顧,相對於安慰劑或其他治療,比較特定長效型吸入治療的風險和效益。無論如何,瞭解這些治療彼此的優點,以及某種特定類別的吸入治療是否優於其他治療,對患者和臨床醫師非常重要。

目標: 

針對單獨使用短效型治療無法控制症狀的慢性阻塞性肺病患者,評估治療選擇的療效。本次文獻回顧並未計畫探究合併療法,通常在病程較晚期的COPD,才考慮採用合併療法。

下列為本次網絡後設分析 (network meta-analysis) 預定探討的議題:

1. 各種COPD藥物治療的長期療效。
2. 目前的證據基礎是否存在任何限制因素,可能影響此次網絡後設分析的結論?若是如此,對未來研究有何意涵?

搜尋策略: 

我們搜尋考科藍系統性文獻回顧資料庫 (Cochrane Database of Systematic Reviews, CDSR),在現有的考科藍文獻回顧中,找到隨機對照試驗 (randomised controlled trial, RCT)。此外我們也針對考科藍呼吸道群組試驗註冊 (Cochrane Airways Group Register of trials, CAGR) 進行廣泛的引用文獻搜尋,並查閱製造商的網站和其他文獻回顧的參考文獻清單。最近的搜尋於2013年9月進行。

選擇標準: 

本次文獻回顧納入至少持續6個月、收錄COPD患者的平行分組 RCT。納入條件包括比較下列任一治療與任一其他治療:長效型 β2促效劑 (LABA; formoterol, indacaterol, salmeterol)、長效型 muscarinic 拮抗劑 (LAMA; aclidinium, glycopyrronium, tiotropium)、吸入型皮質類固醇 (ICS; budesonide, fluticasone, mometasone)、長效型 β2 促效劑和吸入型皮質類固醇合併療法 (LABA/ICS) (formoterol/budesonide, formoterol/mometasone, salmeterol/fluticasone),以及安慰劑。

資料收集與分析: 

我們採用馬可夫鏈蒙地卡羅法 (Markov chain Monte Carlo),針對2種療效結果,進行網絡後設分析:聖喬治呼吸問卷 (St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) 總分,和最低第一秒用力吐氣肺容積 (forced expiratory volume in one second, FEV1)。本次文獻回顧將任2種治療的相對療效,視為各項治療相對於參照治療 (安慰劑) 的函數。我們假設各種治療類別 (LAMA, LABA, ICS, LABA/ICS) 內的不同藥物療效相似,並呈現同類效應 (class effect) 的估計值、各類別的治療間變異,以及相較於所有治療的個別治療療效。

為證明分析的適當性,我們針對各項比較,評估試驗的臨床和方法學遞移性 (transitivity)。我們也針對欠缺盲性這一點進行敏感度分析,並分別處理6個月和12個月的資料,檢測此次分析是否完善。

主要結論: 

本次文獻回顧找到71篇RCT,共計收錄73,062名COPD患者,並將患者隨機分配至184個我們所關注的治療組。納入的試驗在方法學、納入和排除條件,以及重要的基準點特性皆相似。受試者以男性居多,年齡約為65歲左右,FEV1約介於預測正常值的40%至50%之間,且菸癮相當大 (超過40包/年)。雖因資訊遺漏,以致難以判斷選擇偏差和選擇性結果報告的風險,但偏差風險普遍偏低。依據模式適配度統計分析 (model fit statistics) 和離差訊息準則 (deviance information criteria, DIC),SGRQ分析採固定效果模式,最低FEV1分析則採隨機效果模式。

SGRQ
有42篇試驗報告SGRQ資料 (n = 54,613)。有25篇試驗於6個月時,在18種治療間進行39次配對比較 (pairwise comparison) (n = 27,024)。LABA/ICS合併療法為排名最高的介入,相對於安慰劑,於6個月時的改善幅度為 -3.89 個單位 (95%可靠區間 [CrI] 為 -4.70至 -2.97),於12個月時的改善幅度為 -3.60 (95% CrI為 -4.63至 -2.34)。於6個月時LAMA位居第二,平均差 (MD) 為 -2.63 (95% CrI為 -3.53至 -1.97);LABA位居第三,平均差為 -2.29 (95% CrI為 -3.18至 -1.53);吸入型皮質類固醇排名第四 (MD為 -2.00,95% CrI為 -3.06 至 -0.87)。於12個月時,LABA、LAMA和ICS的類別差異 (class difference) 較不明顯。indacaterol和aclidinium的排序較同類別的其他藥物略高,而formoterol 12 mcg、budesonide 400 mcg和 formoterol/mometasone合併療法的排序,則低於同類別的其他藥物。治療類別和個別治療的可靠區間和排序,重疊範圍皆相當高。

最低FEV1
有46篇試驗提及最低FEV1的資料 (n = 47,409)。有31篇試驗於6個月時,在20種治療間進行41次配對比較 (n = 29,271)。就SGRQ而言,LABA/ICS合併療法為排序最高的治療類別,相對於安慰劑,於6個月時的平均改善幅度為133.3 mL (95% CrI為100.6至164.0),於12個月時則略低 (平均差 [MD] 為100,95% CrI為55.5至140.1)。於6個月時LAMA (MD 為103.5,95% CrI為81.8至 124.9) 和LABA (MD為99.4,95% CrI為72.0至127.8) 的結果大致相等,而ICSs則是排名第四的類別 (MD為65.4,95% CrI為33.1至96.9)。如同SGRQ的結果,於12個月時各治療類別之間的初始差異亦較不明顯。indacaterol和salmeterol/fluticasone的排序,略優於同類別的其他藥物,而formoterol 12、aclidinium、 budesonide和 formoterol/budesonide合併療法的排序,則低於同類別的其他藥物。所有個別排序的可靠區間均很廣泛。

翻譯紀錄 : 


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行

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