سارا: کاکرین مجموعه‌ای از مرورهای مربوط به پاندمی کووید-19 را ارائه کرده و آنها را با توجه به شواهد جدید به‌روز نگاه می‌دارد. در نوامبر 2022، نسخه‌‌ دوم یک مرورسیستماتیک پویا یا Living Systematic Review را در مورد کورتیکواستروئیدهای سیستمیک منتشرکردیم و در این پادکست، نویسندگان اول آن، «میر‌کو گریزل» (Mirko Griesel) از «مرکز پزشکی دانشگاه لایپزیگ» (University of Leipzig Medical Center) و «کارینا واگنر» (Carina Wagner) از بیمارستان دانشگاهی در کلن (University Hospital in Cologne) آلمان، درباره شواهدی که پیداکرده‌اند و اثرات بالقوه این داروها، صحبت می‌کنند. مرکز کاکرین ایران این مصاحبه را ترجمه و ضبط کرده است که آن را با صدای علی حاجی محمدی و سارا ودیعی می‌شنوید.

سارا: سلام علی، ممنون که امروز اینجا با ما هستی. آیا می‌توانی به ما بگوئی که چرا این به‌روزرسانی اهمیت دارد و در مورد کورتیکواستروئیدهای سیستمیک و کووید-19 برای ما توضیح دهید؟

علی: من هم از شما ممنونم! ما خیلی خوشحال هستیم که یافته‌های خود را دوباره در اینجا با شما به اشتراک می‌گذاریم. دلیل استفاده از استروئیدهای سیستمیک، پتانسیل تعدیل‌کنندگی سیستم ایمنی آنها در وضعیت التهابی شدید و بحرانی کووید-19 است. این وضعیت بدین دلیل رخ می‌دهد که سیستم ایمنی بدن حین تلاش برای جلوگیری از تکثیر ویروس در سلول‌های آلوده، حمله‌ای همه‌جانبه را انجام می‌دهد که به دیگر سلول‌های بدن نیز آسیب می‌رساند. در نسخه اول این مرور، متوجه شدیم که تاثیر خفیف احتمالی استروئیدهای سیستمیک می‌تواند محدود به بیماران مبتلا به بیماری شدید و بحرانی باشد، در حالی که افرادی که در مراحل خفیف بیماری بوده یا هیچ علامتی ندارند، ممکن است در صورت تجویز استروئیدهای سیستمیک دچار آسیب شوند.

سارا: من به خاطر می‌آورم که وقتی این مطالعه مروری در آگوست 2021 منتشر شد، این موضوع یک یافته کلیدی بود، بنابراین چرا ادامه بررسی اثربخشی این داروها مهم است و چرا از یک رویکرد مرور سیستماتیک پویا استفاده می‌کنیم؟

علی: به این دلیل که سایر مداخلات درمانی کووید-19 پس از بررسی اولیه شکست خوردند و شواهد درباره استفاده از کورتیکواستروئیدها در شرایط مشابه، مانند سندرم زجر تنفسی‌ حاد و سپسیس، متناقض بودند. علاوه بر این، زمانی که نخستین نسخه مرور را آماده ‌کردیم، بیشتر داده‌ها از یک مطالعه، کارآزمایی بزرگ RECOVERY به دست آمدند. بسیاری از مطالعات دیگر تا آن زمان منتشر نشده یا حتی فرآیند ورود بیماران را به پایان نرسانده بودند و هر آنچه که به عنوان تاثیر جزئی احتمالی بر مرگ‌ومیر نسبتا کوتاه‌مدت در 28 روز نشان داده شد، نیاز به بررسی بیشتر داشت. دررویکرد پویا یا living approach، شواهد در حال تکامل را از طریق جست‌وجوهای به‌روز شده هفتگی و مشاوره‌های منظم در گروه‌ کاری خود و با واحد تحریریه مرکزی کاکرین به‌طور مداوم پایش می‌کنیم. هدف از این کار، جلوگیری از صرف زمان و هزینه برای آماده‌سازی و تجزیه‌وتحلیل به‌روز شده مرور تا زمانی است که داده‌های جدید برای ایجاد تفاوت اساسی در نتیجه‌گیری به اندازه کافی منتشر نشده باشند. رویکرد مرور سیستماتیک پویا هم‌چنین این امکان را به ‌ما می‌دهد تا سوالات فرعی را مانند دوز یا انتخاب بیمار عمیق‌تر بررسی‌کنیم. جدا از این جنبه‌های وابسته به زمان، اصلاحات کیفی را نیز در مرور خود انجام دادیم. برای مثال، تصمیم گرفتیم تا پلتفرم طراحی‌های کارآزمایی‌های RECOVERY و REMAP-CAP را بیشتر بررسی کنیم تا مشخص شود نتایج آنها به همان روشی قابل استفاده هست که از نتایج کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی ‌شده‌ معمولی بهره می‌گیریم یا خیر. 

در نهایت، بر اساس بازخورد در نسخه اول مرور، خواستیم تجزیه‌وتحلیل‌های زیر‌گروهی را انجام‌ دهیم تا عوامل مرتبط با برابری یا equity-related factors را مانند سن (جوان‌تر و بالاتر از 70 سال)، جنسیت، قومیت (شامل سیاه‌پوست، آسیایی یا دیگر قومیت‌ها در مقابل سفیدپوستان در مقابل ناشناخته) و محل زندگی (کشورهایی با درآمد بالا در مقابل کشورهایی با درآمد پائین و متوسط) بشناسیم.

سارا: متشکرم، لطفا بیایید شواهدی را بررسی کنیم که در نسخه نوامبر 2022 وارد شدند. می‌توانید در مورد آن برای ما بگویید؟

علی: ما توانستیم 16 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را وارد مطالعه کنیم که شامل حدود 9600 شرکت‌‌کننده بوده و نیمی از آنها استروئید دریافت کردند. درهمه مطالعات، مبتلایان به کووید- 19 متوسط یا شدید مورد مطالعه قرار‌گرفتند، به این معنی که همه بیماران در بیمارستان‌ بستری بودند اما به سطوح مختلف حمایت تنفسی یا دیگر حمایت‌ها نیاز داشتند. 

یازده کارآزمایی مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را به همراه مراقبت استاندارد با فقط دریافت مراقبت استاندارد مقایسه کردند، و در برخی از آنها دارونما یا placebo به مراقبت استاندارد افزوده شد؛ و چهار کارآزمایی به مقایسه دوزهای مختلف دگزامتازون (dexamethasone) پرداختند. هم‌چنین یک کارآزمایی مقایسه استروئیدهای سیستمیک مختلف یعنی متیل‌پردنیزولون (methylprednisolone) و دگزامتازون را انجام داد، اما فقط با 86 شرکت‌‌کننده، که برای نتیجه‌گیری قابل اعتماد در مورد تاثیر مداخله بر مرگ‌و‌میر بسیار کوچک است.

سارا: بنابر‌این، یافته‌های مطالعات دیگر در مورد تاثیرات آن بر افراد مبتلا به کووید-19 به ما چه می‌گویند؟

علی: داده‌های حاصل از ده مطالعه که شامل تقریبا 8000 شرکت‌کننده بودند، شواهدی را با قطعیت متوسط فراهم‌ آوردند که افزودن کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به مراقبت‌های استاندارد، احتمالا تا 30 روز پس از شروع مصرف استروئید، تاثیر اندکی بر مرگ‌و‌میر ناشی از همه علل بر جای می‌گذارند، اما شواهد موجود مبنی بر تاثیر آن بر مرگ‌و‌‌میر ناشی از همه‌ علل تا 120 روز بسیار غیرقطعی است.

برای مرگ‌ومیر ناشی از همه علل تا 30 روز، به نظر می‌رسید افراد کمتر از 70 سال در مقایسه با افراد 70 سال و بالاتر از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک سود بیشتری می‌برند. براساس قومیت، تعداد کمی از شرکت‌کنندگان سیاه‌پوست، آسیایی یا دیگرگروه‌های قومیتی، تاثیر تخمینی بیشتری را نسبت به بسیاری از شرکت‌کنندگان سفیدپوست نشان‌ دادند، اما آنالیز دیگر زیرگروه‌هایی که ذکر شدند، هیچ اثر مرتبطی را نشان ندادند.

ما به ‌ویژه در مورد مقایسه جدید دوزهای مختلف استروئیدهای سیستمیک به نتایج جالبی دست یافتیم. اما، ارزیابی ما از خطر سو‌گیری یا bias به این معنی است که فقط شواهدی با قطعیت پایین و بسیار پایین وجود دارد که نشان می‌دهد دوزهای 12 میلی‌گرم یا بیشتر در روز در مقایسه با دوزهای 6 تا 8 میلی‌گرم در روز ممکن است منجر به کاهش مرگ‌و‌میر ناشی از همه علل طی 28 روز شود، همانند آنچه درکارآزمایی RECOVERY استفاده شد.

سارا: در مورد بی‌خطری مداخله چطور؟ چه شواهدی درباره عوارض ناخواسته وجود دارد؟

علی: فقط دو مطالعه، با 678 شرکت‌کننده، عوارض جانبی جدی را گزارش کردند و پنج کارآزمایی با 660 شرکت‌کننده، داده‌هایی را در رابطه با بروز عفونت‌های اکتسابی بیمارستانی و عوارض جانبی جدی بیشتر از حالت معمول ارائه دادند. با این ‌حال، به دلیل وجود خطر بالای سوگیری در نتایج این مطالعات، همراه با احتمال وجود سوگیری انتشار، از انجام متاآنالیز خودداری کرده و نمی‌توانیم نتیجه‌گیری محکمی را ارائه کنیم.

سارا: در کنار به‌روزرسانی مواردی که در مرور نخست بررسی کردیم، آیا جنبه‌های جدید دیگری از به‌روزرسانی مرور وجود دارد که قابل‌ذکر باشند؟ 

علی: بله، قطعا. اگرچه نمی‌توانیم این را به صورت کمّی بیان کنیم، بسیاری از شرکت‌کنندگان در مطالعاتی که در این به‌روزرسانی گنجانده شدند، پیش از آغاز برنامه‌های گسترده واکسیناسیون وارد مطالعات شده و اکثر آنها برای نخستین‌بار به عفونت دچار شده ‌بودند. وقتی می‌خواهیم این نتایج را به شرایط فعلی تعمیم دهیم، تاثیر غیرمستقیمی را بر کل مجموعه شواهد ما بر جای می‌گذارند. هم‌چنین اکنون تاکید بیشتری بر جنبه‌های کلی سلامت کووید-19 داریم و، به عنوان مثال، در مورد این امکان بحث کرده‌ایم که درمناطق کم‌برخوردار یا گرمسیری، ممکن است به‌طور قابل‌توجهی آسیب‌های بیشتری از عفونت‌های ثانویه ایجاد شود، که شاید نیاز به احتیاط بیشتری در استفاده از استروئیدها وجود داشته ‌باشد. 

سارا: ممنونم. به‌طور خلاصه، نتیجه‌گیری اصلی چیست و گام‌های بعدی ما چه خواهند بود؟

علی: پیام اصلی این است که به نظر می‌رسد مصرف کورتیکواستروئیدهای سیستمیک تاثیر کمی بر مرگ‌و‌میر کوتاه‌مدت تا 30 روز دارند، که مبنای گنجاندن آنها در دستورالعمل‌های درمانی در سراسر جهان است. با این‌حال، آنها چیزی شبیه به یک راه‌حل جادویی با قدرت تغییر مسیر همه‌گیری نیستند. با نگاهی به آینده، می‌دانیم که 23 کارآزمایی تکمیل شده‌اند اما هنوز نتایج خود را منتشر نکرده‌اند، و حداقل 42 مطالعه دیگر درحال‌ انجام‌ هستند. این مطالعات ممکن است به‌رفع عدم قطعیت‌های باقی‌مانده کمک‌کنند و قصد داریم زمانی مرور را به‌روز کنیم که شواهد جمع‌آوری شده به ما امکان می‌دهد تا نتیجه‌گیری‌های قطعی‌تری داشته باشیم.

سارا: و در نهایت، علی، اگر دیگران مایل به خواندن این مرور باشند، چگونه می‌توانند به آن دسترسی پیدا کنند؟

علی: این مقاله به ‌صورت آنلاین در نشانی Cochrane Library dot com در دسترس است. با وارد کردن عبارت  «نقش کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در درمان کووید‐19» به فارسی یا 'corticosteroids for COVID-19'  به انگلیسی در کادر جست‌وجو، مقاله و لینک آن ظاهر می‌شود. شنوندگان نیز می‌توانند مستقیما در پلتفرمی که این پادکست را از آن دریافت‌کرده‌اند، به لینک مقاله هم دست یابند.

Podcast translated by Tayebeh Sasanfar
Podcast edited by Shadi Kolahdoozan
Podcast recorded by Sara Vadiee and Ali Haji-Mohammadi