پیشینه
ویروس هپاتیت B (یا HBV)، ویروسی است که کبد را تحت تاثیر قرار می‌دهد. این بیماری معمولا توسط سوء مصرف مواد مخدر تزریقی، ترانسفیوژن خون آلوده، شیوه‌های غیر بهداشتی خال‌کوبی، تماس با خون آلوده به HBV و رابطه جنسی بدون محافظت منتقل می‌شود. عفونت حاد HBV دوره‌ای است که دوره بلافاصله پس از ابتلا به عفونت HBV را پوشش می‌دهد. اکثر افراد در این دوره بدون علامت هستند. حدود 5% تا 40% از افراد مبتلا به HBV حاد نشانه‌هایی را مانند یرقان (تغییر رنگ زرد چشم‌ها و پوست)، درد شکم، خستگی، تهوع، و استفراغ نشان می‌دهند. در حالی که بیشتر افراد پس از ابتلا به عفونت حاد HBV، ویروس را از بدن خود پاک می‌کنند، ویروس در بعضی بیماران باقی می‌ماند (عفونت مزمن HBV) و باعث مشکلات عمده سلامت می‌شود (خستگی بیش از حد و در نهایت ممکن است با نارسایی کبد منجر به استفراغ خونی، گیجی و مرگ، تمام شود). گاهی اوقات، افراد مبتلا به HBV حاد ممکن است به نارسایی فوری کبد (عفونت HBV برق‌آسا) مبتلا شوند. بهترین راه درمان عفونت حاد HBV مشخص نیست. با انجام این مرور به دنبال حل این مشکل بودیم. تمام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (randomised clinical trials; RCTs) (مطالعات بالینی که در آنها افراد به صورت تصادفی در یکی از دو یا چند گروه مداخله قرار داده می‌شوند) منتشر شده را تا آگوست 2016 وارد کردیم. فقط کارآزمایی‌هایی را در نظر گرفتیم که شرکت‌کنندگان قبلا تحت پیوند کبد قرار نگرفته و مواردی که به دلیل عفونت‌های ویروسی دیگر مبتلا به بیماری‌های کبدی نبودند. به جز استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین که اجازه مقایسه فقط دو درمان را در یک زمان واحد می‌دهد (مقایسه مستقیم)، تصمیم گرفتیم که از یک روش پیشرفته استفاده کنیم که اجازه مقایسه چندین درمان مختلف را فراهم می‌کند که هر کدام از این درمان‌ها به صورت جداگانه در کارآزمایی‌ها مقایسه شدند (متاآنالیز شبکه). با این حال، به دلیل ماهیت اطلاعات موجود، نمی‌توانیم تعیین کنیم که نتایج متاآنالیز شبکه‌ای قابل اعتماد بودند یا خیر. بنابراین، از روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
هفت RCT را شناسایی کردیم. نویسندگان کارآزمایی، 592 (از 597 فرد تصادفی‌سازی شده) شرکت‌کننده را در آنالیزها وارد کردند. کارآزمایی‌ها شامل افراد مبتلا به عفونت حاد HBV با شدت متفاوت بود. مداخلات اصلی شامل ایمونوگلوبولین هپاتیت B (واکسن)، اینترفرون (پروتئین ترشح شده در پاسخ به عفونت ویروسی) و لامیوودین و انتکاویر (داروها) بودند که تاثیرات ضد ویروسی آنها مشخص شده و با دارونما یا عدم مداخله مقایسه شدند. میانگین دوره پیگیری در شش کارآزمایی که این اطلاعات را گزارش کردند، از سه ماه تا یک سال متغیر بود.
دو کارآزمایی بودجه خود را از شرکت های داروسازی دریافت کردند؛ سه کارآزمایی توسط سازمان‌هایی بدون هیچ گونه منافعی در نتایج، تامین مالی شدند یا هیچ بودجه خاصی دریافت نکردند؛ دو کارآزمایی منبع بودجه خود را گزارش نکردند.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد پائین یا بسیار پائین بود، و همه کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند (احتمال نتیجه‌گیری اشتباه با برآورد بیش از حد مزایا یا دست‌کم گرفتن مضرات به دلیل روشی که مطالعات انجام شدند، زیاد است).
نتایج کلیدی
هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت در مرگ‌ومیر در کمتر از یک سال بین هیچ یک از گروه های تحت درمان و درمان نشده وجود نداشت. درصد افرادی که به سمت عفونت مزمن HBV پیشرفت کردند در گروه لامیوودین در مقابل دارونما یا عدم مداخله و لامیوودین در مقابل انتکاویر بیشتر بود. هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین انتکاویر و عدم مداخله در نسبتی از افراد که به سمت عفونت مزمن HBV پیشرفت کردند، وجود نداشت. هیچ یک از کارآزمایی‌ها پیشرفت به سمت عفونت برق‌آسای HBV را گزارش نکردند. هیچ عارضه جانبی جدی در هیچ یک از گروه های درمانی در کارآزمایی‌هایی که این اطلاعات را گزارش کردند، وجود نداشت. درصد افرادی که دچار عوارض جانبی شدند، در کارآزمایی‌ها که این اطلاعات را گزارش کردند، در گروه اینترفرون (100%) بیشتر از گروه دارونما (درمان ساختگی) (27%) بود. در مقایسه میان لامیوودین و عدم درمان، هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در درصدی از افراد که دچار عوارض جانبی شده یا تعداد کل عوارض جانبی وجود نداشت. یک کارآزمایی کیفیت زندگی را در یک هفته گزارش کرد؛ با این حال، اطلاعات ارائه شده برای تعیین اینکه تفاوتی بین گروه‌های اینترفرون و دارونما وجود دارد یا خیر، کافی نبود. هیچ یک از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی را بیش از یک هفته یا دیگر پیامدهای مهم را مانند مرگ‌ومیر بیش از یک سال، آسیب شدید پیشرونده کبدی، نارسایی کبد، نیاز به پیوند کبد یا سرطان کبد گزارش نکردند. در حال حاضر شواهدی مبنی بر مزیت هر درمانی در عفونت حاد HBV وجود ندارد. عدم قطعیت قابل‌توجهی در نتایج وجود دارد و انجام RCTهایی با کیفیت بالا مورد نیاز است.
شواهدی با کیفیت پائین یا بسیار پائین نشان می‌دهد که پیشرفت به سمت عفونت مزمن HBV در افرادی که لامیوودین دریافت کردند در مقایسه با دارونما، عدم مداخله یا انتکاویر بیشتر بود. شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که اینترفرون ممکن است عوارض جانبی پس از درمان عفونت حاد HBV را افزایش دهد. بر اساس شواهدی با کیفیت بسیار پائین، در حال حاضر هیچ شواهدی مبنی بر فواید هر مداخله ای در عفونت حاد HBV وجود ندارد. عدم قطعیت قابل‌توجهی در نتایج وجود دارد و انجام RCTهای بیشتری مورد نیاز است.
عفونت با ویروس هپاتیت B؛ (HBV) می‌تواند علامت‌دار یا بدون علامت باشد. به غیر از عفونت مزمن HBV، عوارض مربوط به عفونت حاد HBV عبارتند از هپاتیت حاد ویروسی شدید و هپاتیت برق‌آسا که با نارسایی کبد مشخص می‌شود. درمان مطلوب دارویی عفونت حاد هپاتیت B بحث‌برانگیز است.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های مداخلات دارویی مختلف در درمان عفونت حاد HBV از طریق یک متاآنالیز شبکه و ایجاد درجه‌بندی درمان‌های دارویی موجود با توجه به بی‌خطری (safety) و اثربخشی آنها. از آنجایی که ارزیابی مشابه بودن اصلاح کننده‌های تاثیر بالقوه درمان در مقایسه‌های مختلف امکان‌پذیر نبود، متاآنالیز شبکه را انجام ندادیم و در عوض، مزایا و مضرات مداخلات مختلف را با استفاده از روش‌های روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین ارزیابی کردیم.
برای شناسایی RCTها در زمینه مداخلات دارویی برای درمان عفونت حاد HBV، به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (randomised clinical trials; RCTs) تا آگوست 2016 پرداختیم.
RCTها، صرف نظر از زبان، وضعیت کورسازی (blinding) یا انتشار، در شرکت کنندگان مبتلا به عفونت حاد HBV. اگر شرکت‌کنندگان قبلا تحت پیوند کبد قرار گرفته و مبتلا به بیماری‌های ویروسی همزمان مانند ویروس هپاتیت C و HIV بودند، کارآزمایی را حذف کردیم. هر یک از مداخلات دارویی مختلف را در مقایسه با یکدیگر یا در مقایسه با دارونما (placebo)، یا عدم مداخله، در نظر گرفتیم.
نسبت شانس (odds ratio; OR) و نسبت نرخ (rate ratio) را با 95% فاصله اطمینان (CI) با استفاده از مدل‌های اثر-ثابت (fixed-effect) و اثرات-تصادفی (random-effects) مبتنی بر آنالیز شرکت‌کننده دردسترس (available-participant analysis) با Review Manager 5 محاسبه کردیم. خطر سوگیری (bias)، خطر کنترل شده خطاهای تصادفی (random errors) با تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analysis) بررسی شده، و کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
هفده کارآزمایی (597 شرکت‌کننده) معیارهای ورود ما را داشتند. همه کارآزمایی‌ها اطلاعاتی را برای یک یا چند پیامد ارائه کردند؛ با این حال، نویسندگان مطالعه پنج شرکت‌کننده را از تجزیهوتحلیل حذف کردند. همه کارآزمایی‌ها خطر بالای سوگیری داشتند. به‌طور کلی، به دلیل وجود خطر سوگیری (کاهش یک سطح برای خطر سوگیری)، حجم نمونه کوچک (کاهش یک سطح برای عدم دقت)، و CIهای گسترده (کاهش یک سطح دیگر برای عدم دقت در برخی موارد)، شواهد با کیفیت پائین یا بسیار پائین بودند. از هفت کارآزمایی، شش کارآزمایی دو بازویی بودند، در حالی که یک کارآزمایی سه بازو داشت. مقایسه‌ها شامل ایمونوگلوبولین هپاتیت B؛ (HBIG) در مقابل دارونما (یک کارآزمایی؛ 55 شرکت‌کننده)؛ اینترفرون (interferon) در مقابل دارونما (دو کارآزمایی؛ 200 شرکت‌کننده)؛ لامیوودین (lamivudine) در مقابل دارونما یا عدم مداخله (چهار کارآزمایی؛ 316 شرکت‌کننده)؛ لامیوودین در مقابل انتکاویر (entecavir) (یک کارآزمایی؛ 90 شرکت‌کننده)؛ و انتکاویر در مقابل عدم مداخله (یک کارآزمایی؛ 131 شرکت‌کننده)، بودند. یک کارآزمایی فقط شامل افراد مبتلا به HBV حاد با انسفالوپاتی کبدی (یعنی افراد مبتلا به نارسایی برق‌آسای (fulminant) کبدی) بود؛ یک کارآزمایی فقط افراد مبتلا به HBV حاد شدید را وارد کرد، اما بیان نکرد که هیچ یک از افراد دچار عفونت HBV برق‌آسا نیز بودند یا خیر؛ سه کارآزمایی عفونت HBV برق‌آسا را حذف کردند؛ و دو کارآزمایی شدت عفونت حاد HBV را گزارش نکردند. میانگین یا میانه (median) دوره پیگیری در کارآزمایی‌ها بین سه ماه و 12 ماه در کارآزمایی‌هایی که این اطلاعات را گزارش کردند، متغیر بود.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در میزان مورتالیتی کوتاه‌مدت (کمتر از یک سال) در هیچ یک از مقایسه‌های زیر وجود نداشت: HBIG در مقابل دارونما (OR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.36 تا 3.54؛ شرکت‌کنندگان = 55؛ 1 کارآزمایی)، لامیوودین در مقابل دارونما یا عدم مداخله (OR: 1.29؛ 95% CI؛ 0.33 تا 4.99؛ شرکت‌کنندگان = 250؛ 2 کارآزمایی)؛ لامیوودین در مقابل انتکاویر (OR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.13 تا 11.65؛ شرکت‌کنندگان = 90؛ 1 کارآزمایی)، یا انتکاویر در مقابل عدم مداخله (OR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.12 تا 9.47؛ شرکت‌کنندگان = 131؛ 1 کارآزمایی). نسبتی از افراد که به سمت عفونت مزمن HBV پیشرفت کردند در گروه لامیوودین بیشتر از گروه دارونما یا عدم مداخله (OR: 1.99؛ 95% CI؛ 1.05 تا 3.77؛ شرکت‌کنندگان = 285؛ 3 کارآزمایی) و در گروه لامیوودین بیشتر از گروه انتکاویر (OR: 3.64؛ 95% CI؛ 1.31 تا 10.13؛ شرکت‌کنندگان = 90؛ 1 کارآزمایی) بودند. هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین گروه انتکاویر و گروه عدم مداخله در نسبتی از افراد که به سمت عفونت مزمن HBV پیشرفت کردند، وجود نداشت (OR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.23 تا 1.49؛ شرکت‌کنندگان = 131؛ 1 کارآزمایی). هیچ یک از کارآزمایی‌ها پیشرفت به سمت عفونت برق‌آسای HBV را گزارش نکردند. سه کارآزمایی با 371 شرکت‌کننده عوارض جانبی جدی را گزارش کردند. هیچ موردی از عارضه جانبی جدی در هیچ‌یک از گروه‌ها رخ نداد (عدم مداخله: 0/183 (0%)، اینترفرون: 0/67 (0%)، لامیوودین: 0/100 (0%)، و انتکاویر: 0/21 (0%)). نسبتی از افراد دچار عوارض جانبی در گروه اینترفرون بیشتر از گروه دارونما بود (OR: 348.16؛ 95% CI؛ 45.39 تا 2670.26؛ شرکت‌کنندگان = 200؛ 2 کارآزمایی). هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در نسبتی از افراد دچار عوارض جانبی بین گروه لامیوودین و گروه دارونما یا عدم مداخله (OR: 1.42؛ 95% CI؛ 0.34 تا 5.94؛ شرکت‌کنندگان = 35، 1 کارآزمایی) یا تعداد عوارض جانبی بین گروه لامیوودین و گروه دارونما یا عدم مداخله (نسبت نرخ (rate ratio): 1.72؛ 95% CI؛ 1.01 تا 2.91؛ شرکت‌کنندگان = 35، 1 کارآزمایی) وجود نداشت. یک کارآزمایی با 100 شرکت‌کننده کیفیت زندگی را در یک هفته گزارش کرد. مقیاس مورد استفاده برای گزارش کیفیت زندگی مرتبط با سلامت معرفی نشد و اطلاعاتی وجود نداشت مبنی بر اینکه نمره بالاتر به معنای بهتر بودن بود یا بدتر بودن، که تفسیر نتایج را دشوار می‌کرد. هیچ یک از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی را بیش از یک هفته یا دیگر پیامدهای بالینی را مانند مورتالیتی بیش از یک سال، پیوند کبد، سیروز، سیروز جبران نشده، یا هپاتوسلولار کارسینوما گزارش نکردند.
دو کارآزمایی از شرکت‌های داروسازی بودجه دریافت کردند؛ سه کارآزمایی توسط سازمان‌هایی بدون هیچ گونه منافعی در نتایج تامین مالی شدند یا هیچ بودجه خاصی را دریافت نکردند؛ اطلاعات مربوط به منبع بودجه در دو کارآزمایی باقی‌مانده در دسترس نبود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.