پیشینه
تری‌فلونوماید (teriflunomide) برای نخستین‌بار در آرتریت روماتوئید استفاده شده، و مشخص شد که هم دارای عملکرد آنتی‌پرولیفراتیو (مهار رشد سلولی) و هم ضد التهابی (مقابله با پاسخ موضعی به آسیب سلولی) است. در سال 2012، استفاده از آن برای این ویژگی‌ها توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای افراد مبتلا به اشکال عود کننده (با تشدیدهای مکرر نشانه‌های عصبی) مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) و هم‌چنین در سال 2013 توسط آژانس دارویی اروپا تایید شد.
اهداف
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) دو دوز مختلف از تری‌فلونوماید، به تنهایی یا در ترکیب با دیگر داروها، برای تعدیل دوره MS در افراد مبتلا به اشکال عود کننده، با یا بدون پیشرفت.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان مرور، اثربخشی تری‌فلونوماید را عمدتا بر حسب تعداد شرکت‌کنندگان دچار حداقل یک عود، تعداد افراد با پیشرفت ناتوانی، نرخ سالانه عود (تعداد عود در سال به ازای هر شرکت‌کننده) و زمان سپری شده تا پیشرفت ناتوانی، در نظر گرفتند. آنها بی‌خطری را بر اساس تعداد شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی، تعداد شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی جدی، و تعداد شرکت‌کنندگانی که به دلیل عوارض جانبی در یک یا دو سال از مطالعه انصراف دادند یا خارج شدند، ارزیابی کردند. میان متون علمی مربوطه، پنج مطالعه معیارهای ورود را داشتند. آنها شامل 3231 شرکت‌کننده بوده و اثربخشی و بی‌خطری تری‌فلونوماید را به تنهایی یا همراه با داروی دیگری به نام اینترفرون-بتا (interferon-β; IFNβ)، در برابر دارونما (داروی ساختگی) یا IFNβ-1a ارزیابی کردند. شواهد تا سپتامبر 2015 بروز است.
نتایج کلیدی
نویسندگان شواهدی را با کیفیت پائین یافتند که نشان می‌دهد هر دو دوز تری‌فلونوماید وقوع عود را پس از یک یا دو سال درمان کاهش می‌دهد، در حالی که شواهد با کیفیت بسیار پائین حاکی از آن است که این دارو از پیشرفت ناتوانی در یک یا دو سال پیشگیری می‌کند. تری‌فلونوماید با دوز بالا به جای دوز کم، اثربخشی مشابه با IFNβ-1a از نظر کاهش عود در یک سال داشت، اما کیفیت شواهد بسیار پائین بود. تا آنجا که به بی‌خطری مربوط می‌شود، شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش شده عبارت بودند از اسهال (مدفوع شل و مکرر)، تهوع (احساس بیماری)، نازک شدن مو، نوتروپنی (سطوح پائین گلبول‌های سفید خون به نام نوتروفیل‌ها، که با عفونت مبارزه می‌کنند) و لنفوپنی ( سطوح پائین گلبول‌های سفید خون به نام لنفوسیت‌ها که با عفونت مبارزه می‌کنند). به‌طور کلی، این عوارض جانبی خفیف تا متوسط بوده و معمولا منجر به توقف درمان نمی‌شوند، اما دوز بالاتر بیشتر مستعد ایجاد این عوارض جانبی است.
کیفیت شواهد
کیفیت پائین/بسیار پائین نتایج عمدتا به دلیل کورسازی (blinding) ناکافی ارزیابی عود (ارزیابان از درمان دریافت شده توسط فرد آگاه بودند)، نرخ بالای ترک مطالعه (افرادی که کارآزمایی را ترک کردند)، پیشرفت ناتوانی تایید شده در کمتر از شش ماه، کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان، و طول درمان‌های مختلف طی مطالعات بود. طول دوره انجام مطالعات یک نقطه کلیدی برای یک بیماری مادام‌العمر با احتمال درمان‌های مزمن به عنوان MS است، هم‌چنین نیاز به انجام مطالعاتی را با دوره پایش طولانی‌تر (پیگیری) نشان می‌دهد. پنج مطالعه گنجانده شده در این مرور توسط شرکت‌های داروسازی حمایت مالی شدند و این به عنوان منبع بالقوه تضاد منافع و در نتیجه سوگیری (bias) شناخته می‌شود.
شواهدی با کیفیت پائین وجود دارد که نشان می‌دهد تری‌فلونوماید با دوز 7 میلی‌گرم/روز یا 14 میلی‌گرم/روز به عنوان تک درمانی در مقایسه با دارونما، هم تعداد شرکت‌کنندگان را با حداقل یک عود و هم نرخ عود سالانه را طی یک سال یا دو سال درمان کاهش می‌دهد. فقط تری‌فلونوماید با دوز 14 میلی‌گرم/روز تعداد شرکت‌کنندگان با پیشرفت ناتوانی را کاهش داد و پیشرفت ناتوانی را در طول یک یا دو سال به تاخیر انداخت، اما کیفیت شواهد بسیار پائین بود. کیفیت داده‌های موجود برای ارزیابی مزیت تری‌فلونوماید به عنوان تک درمانی در برابر IFNβ-1a یا به عنوان درمان ترکیبی با IFNβ بسیار پائین بود. عوارض جانبی شایع عبارت بودند از اسهال، تهوع، نازک شدن مو، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، نوتروپنی و لنفوپنی. این عوارض جانبی عمدتا از نظر شدت خفیف تا متوسط بودند، اما تاثیر وابسته به دوز داشتند. برای ارزیابی مزیت نسبی تری‌فلونوماید بر این پیامدها و بی‌خطری آن در مقایسه با دیگر DMTها، انجام مطالعات جدید با کیفیت بالا و دوره پیگیری طولانی‌تر مورد نیاز است.
این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین با عنوان «نقش تری‌فلونوماید (teriflunomide) در درمان مالتیپل اسکلروزیس» است (برای نخستین‌بار در کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library )، سال 2012، شماره 12، منتشر شد).
مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) یک بیماری مزمن سیستم عصبی مرکزی با واسطه ایمنی است. مشخصه بالینی آن، عود مکرر یا پیشرفت بیماری، یا هر دو، است که اغلب منجر به ناتوانی شدید عصبی و کاهش جدی در سطح کیفیت زندگی می‌شود. هدف از درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری (disease-modifying therapies; DMTs) برای MS، پیشگیری از وقوع عود و پیشرفت ناتوانی است. تری‌فلونوماید یک مهار کننده سنتز پیریمیدین (pyrimidine synthesis inhibitor) است که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و آژانس دارویی اروپا (EMA) به عنوان یک DMT برای بزرگسالان مبتلا به MS عود کننده-بهبود یابنده (relapsing-remitting MS; RRMS) تایید شده است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مطلق و مقایسه‌ای تری‌فلونوماید به عنوان تک درمانی (monotherapy) یا درمان ترکیبی در برابر دارونما (placebo) یا دیگر داروهای اصلاح‌کننده بیماری (DMDs) (اینترفرون بتا (interferon beta; IFNβ)، گلاتیرامر استات (glatiramer acetate)، ناتالیزوماب (natalizumab)، میتوکسانترون (mitoxantrone)، فینگولیمود (fingolimod)، دی‌متیل فومارات (dimethyl fumarate)، آلمتوزوماب (alemtuzumab)) برای تعدیل سیر بیماری در افراد مبتلا به MS.
پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه مالتیپل اسکلروزیس و بیماری‌های نادر دستگاه سیستم عصبی مرکزی (CNS) در کاکرین را جست‌وجو کردیم (30 سپتامبر 2015). فهرست منابع مرورهای منتشر شده و مقالات بازیابی شده را بررسی کرده و گزارش‌های ارائه شده (2004 تا سپتامبر 2015) را در انجمن‌های MS در اروپا و آمریکا جست‌وجو کردیم. هم‌چنین با محققین حاضر در کارآزمایی‌های تری‌فلونوماید و شرکت داروسازی Sanofi-Aventis ارتباط برقرار کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، کنترل شده و گروه موازی (parallel-group) را با طول دوره پیگیری یک سال یا بیشتر در این مرور گنجاندیم که به ارزیابی تری‌فلونوماید، به عنوان تک درمانی یا درمان ترکیبی، در برابر دارونما یا دیگر DMDهای تایید شده، بدون محدودیت در دوز، دفعات تجویز و مدت زمان درمان، برای افراد مبتلا به MS پرداختند.
از پروسیجرهای روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کیفیت کارآزمایی را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. اختلاف نظرات مورد بحث قرار گرفت و با اجماع بین نویسندگان مرور حل‌وفصل شد. برای یافتن داده‌های بیشتر یا تایید داده‌ها، با محققین اصلی مطالعات وارد شده تماس گرفتیم.
پنج مطالعه شامل 3231 نفر، اثربخشی و بی‌خطری تری‌فلونوماید را در دوز 7 میلی‌گرم و 14 میلی‌گرم، به تنهایی یا همراه با IFNβ کمکی، در برابر دارونما یا IFNβ-1a در بزرگسالان مبتلا به اشکال عود کننده MS و نمره مقیاس وضعیت ناتوانی گسترده (Expanded Disability Status Scale) کمتر از 5.5 هنگام ورود ارزیابی کردند.
به‌طور کلی، ناهمگونی‌های بالینی آشکار به دلیل تنوع در طرح‌های مطالعه یا مداخلات و ناهمگونی‌های روش‌شناسی (methodology) در طول مطالعات وجود داشت. همه مطالعات دارای خطر بالای سوگیری تشخیص (detection bias) برای ارزیابی عود و خطر بالای سوگیری (bias) به دلیل تضاد منافع بودند. از میان آنها، سه مطالعه علاوه بر این، به دلیل نرخ بالای ترک مطالعه دارای خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) و دو مطالعه نیز دارای خطر نامشخص سوگیری ریزش نمونه بودند. مطالعات درمان ترکیبی با IFNβ (650 شرکت‌کننده) و مطالعه با IFNβ-1a به عنوان کنترل (324 شرکت‌کننده) نیز به دلیل نمونه محدود، خطر بالایی برای سوگیری عملکرد (performance bias) و فقدان توان آزمون داشتند.
دو مطالعه مزیت و بی‌خطری تری‌فلونوماید را به عنوان تک درمانی در برابر دارونما طی یک دوره یک سال (1169 شرکت‌کننده) یا دو سال (1088 شرکت‌کننده) ارزیابی کردند. متاآنالیز انجام نشد. تجویز تری‌فلونوماید با دوز 7 میلی‌گرم/روز یا 14 میلی‌گرم/روز به عنوان تک درمانی در مقایسه با دارونما، موجب کاهش تعداد شرکت‌کنندگان با حداقل یک عود در طول یک سال (خطر نسبی (RR): 0.72؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.59 تا 0.87؛ P value = 0.001 با 7 میلی‌گرم/روز و RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.75؛ P value < 0.00001 با 14 میلی‌گرم/روز) یا دو سال (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.74 تا 0.98؛ P value = 0.03 با 7 میلی‌گرم/روز و RR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.93؛ P value = 0.004 با 14 روز) شد. فقط تری‌فلونوماید با دوز 14 میلی‌گرم/روز تعداد شرکت‌کنندگان با پیشرفت ناتوانی را طی یک سال (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.36 تا 0.84؛ P value = 0.006) یا دو سال (RR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.96؛ P value = 0.02) کاهش داد. هنگام در نظر گرفتن تاثیر ترک مطالعه، آنالیزهای سناریوی مورد احتمالی (likely-case scenario analyses) هم‌چنان در کاهش تعداد شرکت‌کنندگان با حداقل یک بار عود، مزیتی را نشان می‌دهند، اما نه برای تعداد شرکت‌کنندگان با پیشرفت ناتوانی. هر دو دوز هم‌چنین نرخ عود سالانه و تعداد ضایعات T1-weighted و تقویت شده با گادولینیوم را طی دو سال کاهش دادند. کیفیت شواهد برای پیامدهای عود در یک سال یا دو سال در سطح پائین بود، در حالی که برای پیشرفت ناتوانی در یک سال یا دو سال در سطح بسیار پائین قرار داشت.
تری‌فلونوماید با دوز 14 میلی‌گرم/روز در مقایسه با IFNβ-1a، اثربخشی مشابه با IFNβ-1a در کاهش نسبت شرکت‌کنندگان با حداقل یک عود طی یک سال داشت، در حالی که تری‌فلونوماید با دوز 7 میلی‌گرم/روز تاثیر کمتری نسبت به IFNβ-1a نشان داد (RR: 1.52؛ 95% CI؛ 0.87 تا 2.67؛ P value = 0.14؛ 215 شرکت‌کننده با 14 میلی‌گرم/روز و RR: 2.74؛ 95% CI؛ 1.66 تا 4.53؛ P value < 0.0001؛ 213 شرکت‌کننده با 7 میلی‌گرم/روز). با این حال، سطح کیفیت شواهد بسیار پائین بود.
از نظر مشخصات بی‌خطری، شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با تری‌فلونوماید عبارت بودند از اسهال، تهوع، نازک شدن مو، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، نوتروپنی و لنفوپنی. این عوارض جانبی، تاثیراتی وابسته به دوز داشته و به ندرت منجر به قطع درمان شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.