سوال مطالعه مروری
ما منافع و آسیب‌های سلکوکسیب (celecoxib)، داروی مورد استفاده برای درمان افراد مبتلا به استئوآرتریت، برای بهبود درد، حرکت، کیفیت زندگی و ایمنی دارو را ارزیابی کردیم.
پیشینه
استئوآرتریت یک بیماری مفصلی (بیشتر در زانوها و مفصل ران) است که وقتی غضروف از بین می‌رود، ایجاد شده و منجر به درد، سفتی و التهاب مفصل می‌شود که می‌تواند تحرک را محدود کرده و کیفیت زندگی را کاهش دهد. سلکوکسیب با تأثیری معادل داروهای ضد-التهابی مرسوم (traditional anti-inflammatory drugs; tNSAIDs مانند ناپروکسن و دیکلوفناک) و در عین حال مشکلات گوارشی و مشکلات دیگر کم‌تر به بازار عرضه می‌شود.
ویژگی‌های مطالعه
ما تا اپریل 2017 جست‌وجو کردیم و 36 کارآزمایی را، شامل 17,206 بزرگسال که روزانه 200 میلی‌گرم سلکوکسیب (9402 شرکت‌کننده) یا یک داروی دیگر (ناپروکسن - 6 کارآزمایی، یا دیکلوفناک - 3 کارآزمایی، در مجموع 1869 شرکت‌کننده) یا یک درمان ساختگی (دارونما - 32 کارآزمایی، 5935 شرکت‌کننده) دریافت می‌کردند، وارد کردیم.
به‌طور متوسط، شرکت‌کنندگان در سن 62 سالگی و به مدت 7.9 سال مبتلا به استئوآرتریت بودند. شرکت‌کنندگان مبتلا به استئوآرتریت زانو، مفصل ران یا هر دو بودند؛ بیشتر زن و سفیدپوست بودند.
منابع مالی مطالعات
بیشتر مطالعات (34 مورد از 36) از تولید کنندگان داروهای مورد مطالعه حمایت مالی دریافت کردند، و (34 مورد از 36 مورد) شامل نویسندگانی بودند که برای شرکت‌های دارویی کار می‌کردند.
نتایج کلیدی
سلکوکسیب در مقایسه با دارونما (placebo)، درد را اندکی کاهش داد، عملکرد فیزیکی را بهبود بخشید، و احتمالا تعداد افرادی را که از کارآزمایی‌ها به دلیل مشکلات درمانی خارج شدند افزایش نداد. با این حال، بعید است این نتایج از لحاظ بالینی معنی‌دار باشند. شواهدی با کیفیت بسیار پائین نشان می‌دهد که ما در مورد این که سلکوکسیب باعث ایجاد عوارضی مانند مشکلات گوارشی و قلبی در مقایسه با دارونما می‌شود یا خیر، اطمینان نداریم. با این‌حال، آژانس‌های نظارتی دارو از افزایش خطر مشکلات قلبی با سلکوکسیب هشدار داده‌اند.
سلکوکسیب و tNSAIDها درد را به یک میزان کاهش می‌دهند؛ سلکوکسیب در مقایسه با tNSAIDها عملکرد فیزیکی را اندکی بهبود می‌بخشد. کیفیت شواهدی که سلکوکسیب و tNSAIDها را مقایسه کردند پائین تا بسیار پائین بودند، بنابراین آسیب‌های ناشی از مصرف این داروها (از قبیل مشکلات قلبی و گوارشی) نامعلوم است.
هیچ‌کدام از مطالعات با کیفیت بالا کیفیت زندگی را ارزیابی نکردند.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد ضعیف بود و نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند. از آنجا که می‌دانیم حمایت مالی از سوی شرکت تولید کننده دارو ممکن است منجر به نتیجه‌گیری و ماحصل مطلوب‌تر نسبت به حمایت مالی از منابع دیگر شود، به دلیل دخالت قابل‌توجه صنعت دارویی و اطلاعات اندک، در مورد نتایج به‌شدت محتاط هستیم.
ما نتوانستیم از سه کارآزمایی که شامل 15,539 شرکت‌کننده (در انتظار ارزیابی) بود داده‌ای را به دست آوریم؛ Pfizer ارائه اطلاعات را برای دو گزارش که شامل 14,042 شرکت‌کننده می‌شد، نپذیرفت.
ما نیاز به دسترسی به همه نتایج کارآزمایی‌ها داریم تا منافع و آسیب‌های سلکوکسیب و دیگر درمان‌ها را بهتر درک کنیم. انجام کارآزمایی‌های جدید که در مورد منافع و آسیب‌های سلکوکسیب در برابر tNSAIDها برای افراد مبتلا به استئوآرتریت تحقیق کنند، دوره‌های پیگیری طولانی‌تر، مقایسه‌های مستقیم‌تر با دیگر tNSAIDها و منابع مالی غیر-تجاری داشته باشند، مورد نیاز هستند.
به دلیل دخالت صنعت دارویی و داده‌های محدود، در مورد نتایج به‌شدت محتاط هستیم. ما نتوانستیم داده‌ها را از سه مطالعه به دست بیاوریم که شامل 15,539 شرکت‌کننده بوده و در انتظار ارزیابی طبقه‌بندی شده بودند. شواهد کنونی نشان می‌دهد که سلکوکسیب در کاهش درد و بهبود عملکرد فیزیکی کمی بهتر از دارونما و برخی از tNSAIDها است. به دلیل خطر سوگیری، شواهد با کیفیت پائین برای بسیاری از نتایج و اینکه برخی نویسندگان مطالعه و Pfizer فراهم کردن داده را از مطالعات تکمیل‌شده با تعداد زیادی شرکت‌کننده نپذیرفتند، در مورد اینکه آسیب‌ها بین سلکوکسیب و دارونما یا tNSAIDها متفاوت باشند، مطمئن نیستیم. برای پر کردن شکاف شواهد، نیاز به دسترسی به داده‌های موجود و جدید، کارآزمایی‌های مستقل بالینی برای بررسی مزایا و مضرات سلکوکسیب در برابر tNSAIDها برای افراد مبتلا به استئوآرتریت با پیگیری طولانی‌تر و مقایسه‌های مستقیم سر-به-سر (head-to-head) با دیگر tNSAIDها داریم.
استئوآرتریت (osteoarthritis; OA) شایع‌ترین نوع آرتریت است و به علت انحطاط غضروف مفصلی و رشد استخوان جدید، غضروف و بافت همبند ایجاد می‌شود. OA اغلب با ناتوانی عمده و کیفیت پائین زندگی همراه است. در حال حاضر هیچ توافقی در مورد بهترین درمان برای بهبود نشانه‌های OA وجود ندارد. سلکوکسیب (celecoxib)، یک داروی غیر-استروئیدی ضد-التهابی (non-steroidal anti-inflammatory drug; NSAID) انتخابی است.
ارزیابی منافع بالینی (درد، عملکرد، کیفیت زندگی) و ایمنی (خروج از مطالعه به دلیل اثرات جانبی، عوارض جانبی جدی، نرخ کلی قطع درمان) سلکوکسیب در استئوآرتریت (OA).
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی را تا 11 اپریل 2017، هم‌چنین فهرست منابع و استنادات مطالعات وارد شده را جست‌وجو کردیم. با شرکت‌های داروسازی و نویسندگان مقالات منتشر شده تماس گرفته شد.
مطالعات منتشر شده (گزارش‌های کامل در یک مجله داوری همتا شده) را از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) آینده‌نگر وارد کردیم که سلکوکسیب خوراکی را در برابر عدم مداخله، دارونما یا NSAID معمول دیگر (traditional NSAID; tNSAID)، در شرکت‌کنندگانی با تشخیص OA اولیه بالینی یا تشخیص رادیولوژیکی زانو یا مفصل ران، یا هر دو مقایسه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم استخراج داده و ارزیابی کیفیت را انجام داده و نتایج را مقایسه کردند. تجزیهوتحلیل اولیه برای پیامدهای گزارش شده توسط بیمار از درد و عملکرد فیزیکی روی مطالعات با خطر سوگیری (bias) پائین برای تولید توالی، پنهانسازی تخصیص و کورسازی شرکت‌کنندگان و پرسنل انجام شد.
ما 36 کارآزمایی را وارد کردیم که داده‌هایی را برای 17,206 بزرگسال ارائه کردند: 9402 شرکت‌کننده 200 میلی‌گرم در روز، سلکوکسیب دریافت کردند و 7804 نفر معین شدند تا tNSAIDها (N = 1869) یا دارونما (N = 5935) را دریافت کنند. سلکوکسیب با دارونما (placebo) (32 کارآزمایی)، ناپروکسن (6 کارآزمایی) و دیکلوفناک (3 کارآزمایی) مقایسه شد. مطالعات بین سال‌های 1999 تا 2014 منتشر شدند. مطالعات شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به OA زانو، مفصل ران یا هر دو بودند؛ میانگین مدت ابتلا به OA، معادل 7.9 سال گزارش شد. بیشتر مطالعات عمدتا شامل شرکت‌کنندگان سفیدپوست بودند که میانگین سنی آن‌ها 62 (± 10) سال بود؛ اکثر شرکت‌کنندگان زن بودند. هیچ نگرانی در مورد خطر سوگیری برای سوگیری عملکرد و تشخیص وجود نداشت، اما در اغلب کارآزمایی‌ها سوگیری انتخاب ضعیف گزارش شده بود. اکثر کارآزمایی‌ها سوگیری فرسایشی (attrition bias) بالایی داشتند و شواهدی از گزارش انتخابی در یک-سوم از مطالعات وجود داشت.
سلکوکسیب در برابر دارونما
در مقایسه با دارونما، سلکوکسیب درد را در مقیاس 500 نقطه‌ای درد «شاخص آرتریت دانشگاه‌های اونتاریو غربی و مک‌مستر (Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index; WOMAC)» اندکی کاهش داد، 3% بهبودی مطلق (95% CI؛ 2% تا 5% بهبود) یا 12% بهبودی نسبی (95% CI؛ 7% تا 18% بهبود) (4 مطالعه؛ 1622 شرکت‌کننده). این میزان بهبودی ممکن است از نظر بالینی معنی‌دار نباشد (شواهد با کیفیت بالا).
در مقایسه با دارونما، سلکوکسیب عملکرد فیزیکی را در مقیاس 1700 نقطه‌ای WOMAC اندکی بهبود داد، محاسبه بهبودی مطلق: 4%؛ (95% CI؛ 2% تا 6% بهبودی)، بهبودی نسبی: 12%؛ (95% CI؛ 5% تا 19% بهبودی) (4 مطالعه؛ 1622 شرکت‌کننده). این میزان بهبودی ممکن است از نظر بالینی معنی‌دار نباشد (شواهد با کیفیت بالا).
شواهدی از یک تفاوت مهم برای خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی وجود نداشت (Peto OR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.15) (شواهد کیفیت متوسط به دلیل محدودیت‌های مطالعه).
نتایج به دست آمده برای تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار هرگونه عوارض جانبی جدی (SAEs) (Peto OR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.36)، عوارض گوارشی (Peto OR: 1.91؛ 95% CI؛ 0.24 تا 14.90) و حوادث قلبی‌عروقی (Peto OR: 3.40؛ 95% CI؛ 0.73 تا 15.88) شدند، غیر-قطعی بودند (شواهد با کیفیت بسیار پائین به دلیل عدم دقت جدی و محدودیت‌های مطالعه). با این حال، آژانس‌های نظارتی درباره افزایش عوارض قلبی‌عروقی ناشی از سلکوکسیب هشدار داده‌اند.
سلکوکسیب در برابر tNSAIDها
یافته‌ها در مورد اثر درد بین سلکوکسیب و tNSAIDها در یک مقیاس آنالوگ بصری (VAS)-100 نقطه‌ای، غیر-قطعی بودند، و 5% بهبودی مطلق (95% CI؛ 11% بهبودی تا 2% بدتر شدن)، 11% بهبودی نسبی (95% CI؛ 26% بهبودی تا 4% بدتر شدن) (2 مطالعه؛ 1180 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط به دلیل سوگیری انتشار).
در مقایسه با tNSAID، سلکوکسیب عملکرد فیزیکی را در مقیاس WOMAC با 100 امتیاز اندکی بهبود بخشید، نشان‌دهنده 6% بهبودی مطلق (95% CI؛ 6% تا 11% بهبودی) و 16% بهبودی نسبی (95% CI؛ 2% تا 30% بهبودی). این میزان بهبودی ممکن است از لحاظ بالینی معنی‌دار نباشد (شواهد با کیفیت پائین به دلیل فقدان اطلاعات و تعداد کم شرکت‌کنندگان) (1 مطالعه؛ 264 شرکت‌کننده).
بر اساس شواهدی با کیفیت پائین یا بسیار پائین (کاهش به علت داده‌های ازدست‌رفته، خطر سوگیری بالا، تعدادی عوارض و فواصل اطمینان وسیع) نتایج برای خروج بیماران از مطالعه به دلیل عوارض جانبی (Peto OR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.27)، تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار عوارض جانبی جدی شدند (Peto OR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.28)، عوارض گوارشی (Peto OR: 0.61؛ 0.15 تا 2.43) و حوادث قلبی‌عروقی (Peto OR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.17 تا 1.25) غیر-قطعی بودند.
در مقایسه سلکوکسیب و دارونما تفاوت‌هایی در تجزیهوتحلیل جامع بین تجزیهوتحلیل اصلی ما با خطر سوگیری پائین و تمام مطالعات مناسب وجود نداشتند. در مقایسه سلکوکسیب و tNSAIDها، فقط یک پیامد تفاوتی را بین مطالعات با خطر سوگیری پائین و تمام مطالعات واجد شرایط نشان دادند: عملکرد فیزیکی (6% بهبودی مطلق در خطر سوگیری پائین، عدم وجود تفاوت در تمام مطالعات واجد شرایط).
هیچ مطالعه‌ای در مقایسه‌های اصلی، کیفیت زندگی را اندازه‌گیری نکرد. از 36 مطالعه، 34 مورد تأمین بودجه را توسط داروسازان گزارش کرده و در 34 مطالعه یک یا چند نویسنده جزو کارکنان حامی مالی بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.