سوال مطالعه مروری
بسیاری از مداخلات مختلف، دوزها و مسیرهای تجویز حمایت از فاز لوتئال بررسی شده‌اند. هفت مقایسه مختلف را انجام دادیم تا یک بررسی اجمالی را از این موضوع آماده کنیم.
پیشینه
پس از تخمک‌گذاری، فاز لوتئال چرخه قاعدگی شروع می‌شود، و تا قاعدگی بعدی ادامه می‌یابد. بقایای تخمک آزاد شده در تخمدان به نام «جسم زرد» (corpus luteum) یا yellow body شناخته می‌شود. جسم زرد هورمون‌هایی را از جمله پروژسترون (progesterone) تولید می‌کند. پروژسترون باعث تحریک پرولیفراسیون (proliferation) پوشش داخلی رحم می‌شود تا برای لانه‌گزینی آماده شود.
طی روند کمک باروری، غده هیپوفیز زن با داروها حساسیت‌زدایی می‌شود تا تخمدان‌ها به صورت کنترل شده تحریک شوند. این امر منجر به تولید تخمک‌های بالغ‌تر می‌شود که می‌توانند خارج از بدن زن برداشته شده و سپس بارور شوند. تحریک بیش از حد تخمدان‌ها باعث نقص فاز لوتئال می‌شود، زیرا جسم زرد قادر به تولید پروژسترون کافی نیست.
از آنجایی که سطح پائین پروژسترون ممکن است شانس لانه‌گزینی را کاهش دهد، فاز لوتئال باید حمایت شود. این ممکن است شامل پروژسترون خوراکی، واژینال یا عضلانی، گنادوتروپین جفتی انسانی (human chorionic gonadotropin; hCG) (که تولید پروژسترون را تحریک می‌کند) یا آگونیست‌های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH) باشد. آگونیست‌های GnRH تولید GnRH را تحریک می‌کنند، هورمونی که مسوول هورمون محرک فولیکول (follicle-stimulating hormone; FSH) و هورمون لوتئینیزه کننده (luteinising hormone; LH) است، و باعث تحریک تخمک‌گذاری و رشد جسم زرد (yellow body) می‌شود. تصور می‌شود که آگونیست‌های GnRH سطح LH را بازیابی کرده و فاز لوتئال را به‌طور طبیعی حمایت می‌کنند.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 94 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را پیدا کردیم که رژیم‌های مختلف حمایت از فاز لوتئال را در مجموع روی 26,198 زن مقایسه کردند. پیامد اولیه، زنده‌زایی یا تداوم بارداری بود. پیامدهای دیگر عبارت بودند از بارداری بالینی، سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS)، سقط جنین و بارداری چند قلویی. شواهد تا آگوست 2015 به‌روز است.
نتایج کلیدی
hCG یا پروژسترون داده شده در فاز لوتئال ممکن است با نرخ بالاتر زنده‌زایی یا تداوم بارداری نسبت به دارونما یا عدم درمان مرتبط باشد، اما شواهد در این زمینه قطعی نیستند. به نظر می‌رسد افزودن GnRHa به پروژسترون باعث بهبود پیامدها می‌شود. hCG ممکن است خطر OHSS را در مقایسه با دارونما افزایش دهد. علاوه بر این، hCG، با یا بدون پروژسترون، با نرخ بالاتر OHSS نسبت به پروژسترون به تنهایی همراه است. به نظر می‌رسد افزودن استروژن و مسیر تجویز پروژسترون با بهبود پیامدها مرتبط نیستند.
کیفیت شواهد
شواهد برای اکثر مقایسه‌ها از کیفیت پائین یا بسیار پائین برخوردار بود. مهم‌ترین محدودیت شواهد، ارائه گزارش ضعیف در مورد روش‌های مطالعه و عدم دقت ناشی از کم بودن حجم نمونه بودند.
hCG یا پروژسترون داده شده در فاز لوتئال ممکن است با نرخ بالاتر زنده‌زایی یا تداوم بارداری نسبت به دارونما یا عدم درمان مرتبط باشد، اما شواهد در این زمینه قطعی نیستند. به نظر می‌رسد افزودن GnRHa به پروژسترون باعث بهبود پیامدها می‌شود. hCG ممکن است خطر OHSS را در مقایسه با دارونما افزایش دهد. علاوه بر این، hCG، با یا بدون پروژسترون، با نرخ بالاتر OHSS نسبت به پروژسترون به تنهایی همراه است. به نظر می‌رسد افزودن استروژن و مسیر تجویز پروژسترون با بهبود پیامدها مرتبط نیستند.
پروژسترون (progesterone) با تحریک پرولیفراسیون (proliferation) در پاسخ به گنادوتروپین جفتی انسانی (human chorionic gonadotropin; hCG) که توسط جسم زرد (corpus luteum) در فاز لوتئال چرخه قاعدگی تولید می‌شود، آندومتر را برای بارداری آماده می‌کند. در تکنیک‌های کمک باروری (assisted reproduction techniques; ART)، سطح پروژسترون و/یا hCG پائین است، بنابراین به منظور بهبود نرخ لانه‌گزینی و بارداری، فاز لوتئال با پروژسترون، hCG یا آگونیست‌های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH) پشتیبانی می‌شود.
تعیین اثربخشی و بی‌خطری (safety) نسبی روش‌های حمایت از فاز لوتئال ارائه شده به زنان نابارور تحت کمک باروری.
بانک‌های اطلاعاتی را از جمله پایگاه ثبت تخصصی گروه اختلالات قاعدگی و ناباروری در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ PsycINFO و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی تا نوامبر 2014 جست‌وجو کردیم. جست‌وجوهای بیشتر در آگوست 2015 انجام شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در مورد حمایت از فاز لوتئال با استفاده از مکمل‌های پروژسترون، hCG یا آگونیست GnRH در چرخه‌های ART.
روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین را استفاده کردیم. پیامد اولیه، زنده‌زایی یا تداوم بارداری بود. کیفیت کلی شواهد با استفاده از روش‌های درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی شد.
نود و چهار RCT (با 26,198 زن) گنجانده شدند. اکثر مطالعات در بیشتر حوزه‌ها در معرض خطر نامشخص یا بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. مهم‌ترین محدودیت شواهد، ارائه گزارش ضعیف در مورد روش‌های مطالعه و عدم دقت ناشی از کم بودن حجم نمونه بودند.
1. hCG در برابر دارونما/عدم درمان (پنج RCT؛ 746 زن)
هنگامی که داده‌ها با مدل اثر ثابت (fixed-effect model) آنالیز شدند، یافته‌ها حاکی از مزیت برای گروه hCG از نظر نرخ زنده‌زایی یا تداوم بارداری بود (OR: 1.76؛ 95% CI؛ 1.08 تا 2.86، سه RCT؛ 527 زن، I 2 = 24%، شواهد با کیفیت بسیار پائین) اما شواهد بارزی مبنی بر تفاوت با استفاده از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) وجود نداشت (OR: 1.67؛ 95% CI؛ 0.90 تا 3.12). hCG ممکن است نرخ سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) را افزایش دهد (OR: 4.28؛ 95% CI؛ 1.91 تا 9.6، یک RCT؛ 387 زن، شواهد با کیفیت پائین).
2. پروژسترون در برابر دارونما/عدم درمان (هشت RCT؛ 875 زن)
هنگامی که داده‌ها با مدل اثر ثابت آنالیز شدند، یافته‌ها حاکی از مزیت برای گروه پروژسترون از نظر نرخ زنده‌زایی یا تداوم بارداری بود (OR: 1.77؛ 95% CI؛ 1.09 تا 2.86، پنج RCT؛ 642 زن، I 2 = 35%، شواهد با کیفیت بسیار پائین) اما شواهد بارزی مبنی بر تفاوت با استفاده از مدل اثرات تصادفی وجود نداشت (OR: 1.77؛ 95% CI؛ 0.96 تا 3.26). OHSS گزارش نشد.
3. رژیم‌های پروژسترون در برابر hCG (16 RCT؛ 2162 زن)
رژیم‌های hCG شامل hCG تنها و hCG همراه با پروژسترون بود. شواهدی مبنی بر تفاوت میان رژیم‌های پروژسترون و hCG در نرخ زنده‌زایی یا تداوم بارداری وجود نداشت (OR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.38، پنج RCT؛ 833 زن، I 2 = 0%، شواهد با کیفیت پائین). پروژسترون با نرخ OHSS پائین‌تری نسبت به رژیم‌های hCG همراه بود (OR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.71؛ 5 RCT؛ 1293 زن، I 2 =48%).
4. پروژسترون در برابر پروژسترون همراه با استروژن (16 RCT؛ 2577 زن)
هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان گروه‌ها به لحاظ نرخ‌های زنده‌زایی یا تداوم بارداری (OR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.38؛ نه RCT؛ 1651 زن؛ I 2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین)، یا OHSS (OR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.2 تا 1.63؛ دو RCT؛ 461 زن؛ I 2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود نداشت.
5. پروژسترون در برابر پروژسترون + آگونیست GnRH (هفت RCT؛ 1708 زن)
نرخ‌های زنده‌زایی یا تداوم بارداری در گروه فقط پروژسترون کمتر از گروه پروژسترون به اضافه آگونیست GnRH بود (OR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.81، نه RCT؛ 2861 زن، I 2 = 55%، تاثیرات تصادفی، شواهد با کیفیت پائین). ناهمگونی آماری بالا بود اما جهت تاثیر در طول مطالعات هم‌سو و سازگار بود. OHSS فقط در یک مطالعه گزارش شد؛ شواهدی مبنی بر تفاوت میان گروه‌ها وجود نداشت (OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.33 تا 3.01؛ یک RCT؛ 300 زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
6. رژیم‌های پروژسترون (45 RCT؛ 13,814 زن)
نه مقایسه مختلف میان رژیم‌های پروژسترون وجود داشت. یافته‌های مربوط به زنده‌زایی یا تداوم بارداری به شرح زیر بودند: عضلانی (intramuscular; IM) در برابر خوراکی: OR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.14 تا 3.66 (یک RCT؛ 40 زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)؛ IM در برابر واژینال/رکتال: OR: 1.37؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.99 (هفت RCT؛ 2309 زن، I 2 = 71%، تاثیرات تصادفی، شواهد با کیفیت بسیار پائین)؛ واژینال/رکتال در برابر خوراکی: OR: 1.19؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.69 (چهار RCT؛ 857 زن، I 2 = 32%، شواهد با کیفیت پائین)؛ دوز پائین در برابر دوز بالای واژینال: OR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.11 (پنج RCT؛ 3720 زن، I 2 = 0%، شواهد با کیفیت متوسط)؛ پروتکل کوتاه در برابر طولانی: OR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.36 (پنج RCT؛ 1205 زن، I 2 = 0%، شواهد با کیفیت پائین)؛ میکرونیزه (micronised) در برابر صناعی (synthetic): OR: 0.9؛ 95% CI؛ 0.53 تا 1.55 (دو RCT؛ 470 زن، I 2 = 0%، شواهد با کیفیت پائین)؛ حلقه واژینال در برابر ژل واژینال: OR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.36 (یک RCT؛ 1271 زن؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ زیر جلدی در برابر ژل واژینال: OR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.14 (دو RCT؛ 1465 زن، I 2 = 0%، شواهد با کیفیت پائین)؛ واژینال در برابر رکتال: OR: 1.28؛ 95% CI؛ 0.64 تا 2.54؛ (یک RCT؛ 147 زن؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). نرخ بروز OHSS فقط برای دو مقایسه گزارش شد: IM در برابر خوراکی، و دوز پائین در برابر دوز بالای واژینال؛ هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت میان گروه‌ها وجود نداشت.
7. رژیم‌های پروژسترون و استروژن (دو RCT؛ 1195 زن)
مطالعات وارد شده دو پروتکل مختلف استروژن را مقایسه کردند. هیچ شواهدی دال بر تفاوت در نرخ‌های زنده‌زایی یا تداوم بارداری میان پروتکل کوتاه یا طولانی (OR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.43، یک RCT؛ 910 زن، شواهد با کیفیت پائین) یا میان دوز پائین یا بالای استروژن (OR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.13، یک RCT؛ 285 زن، شواهد با کیفیت بسیار پائین) وجود نداشت. هیچ مطالعه‌ای OHSS را گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.