سوال مطالعه مروری
پژوهشگران سازمان همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration)، شواهد مربوط به موثرترین راه استفاده را از آگونیست‌های هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRHa) به عنوان بخشی از تحریک تحت کنترل تخمدان در زنانی که تحت فناوری کمک باروری (ART) قرار داشتند، مرور کردند.
پیشینه
GnRHa به همراه تزریق هورمون‌هایی که تخمدان‌ها را تحریک می‌کنند، تجویز می‌شوند. این کار تلاشی است برای پیشگیری از آزاد شدن خودبه‌خودی تخمک‌ها پیش از بازیابی برنامه‌ریزی آنها به کمک جراحی. اثبات شده که GnRHa نرخ‌های بارداری را افزایش می‌دهد؛ با این حال، در متون علمی رژیم‌های مختلفی تعریف شده‌اند. ما این مطالعه مروری را برای شناسایی موثرترین رژیم درمانی انجام دادیم.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 37 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCT) را با 3872 زن شناسایی کردیم که استفاده از GnHRa را در پروتکل‌های مختلف مقایسه کردند. بیست مورد از این RCTها (1643 زن) یک پروتکل طولانی‌مدت را با یک پروتکل کوتاه‌مدت مقایسه کردند. شواهد تا اپریل 2015 به‌روز است.
نتایج کلیدی
در مقایسه‌های انجام‌شده میان پروتکل‌های طولانی‌مدت GnRHa (یعنی زمانی که پیش از شروع تحریک تخمدان، GnRHa به مدت حداقل 14 روز تجویز می‌شود) و پروتکل‌های کوتاه‌مدت آن (زمانی که GnRHa در آغاز زمان تحریک مصرف می‌شود)، هیچ شواهد قطعی از وجود تفاوت در نرخ‌های تولد زنده و تداوم بارداری وجود نداشت. با این حال، شواهدی با کیفیت متوسط از نرخ‌های بالاتر بارداری بالینی در گروه پروتکل طولانی‌مدت وجود داشت. یافته‌های ما نشان می‌دهند در یک جمعیت که تولد زنده یا تداوم بارداری با استفاده از پروتکل کوتاه‌مدت در 14% زنان دیده می‌شود، این میزان با پروتکل طولانی‌مدت، میان 13% و 23% خواهد بود.
هیچ یک از آنالیز‌های دیگر، شواهدی را دال بر وجود تفاوت در پیامدهای تولد یا بارداری میان پروتکل‌های مقایسه‌شده نشان ندادند. شواهد کافی دال بر نتیجه‌گیری در مورد عوارض جانبی وجود نداشت. برای تعیین اینکه کدام پروتکل طولانی‌مدت برای زنان موثرتر و هزینه-اثربخش‌تر است، انجام پژوهش بیشتری مورد نیاز است.
کیفیت شواهد
سطح کیفیت شواهد، متوسط تا پائین بود. محدودیت‌های اصلی در این شواهد عبارت بودند از عدم ارائه گزارش از تولد زنده و تداوم بارداری، گزارش‌دهی ضعیف از روش‌های انجام در مطالعات اولیه، و یافته‌های غیردقیق به دلیل نبود اطلاعات. فقط 10 مورد از 37 مطالعه، طی 10 سال اخیر انجام شدند.
زمانی که پروتکل‌های طولانی‌مدت و کوتاه‌مدت GnRHa مقایسه شدند، هیچ شواهد قطعی را از تفاوت در نرخ‌های تولد زنده یا تداوم بارداری پیدا نکردیم، اما شواهدی با کیفیت متوسط از نرخ‌های بالاتر بارداری بالینی در گروه پروتکل طولانی‌مدت به دست آمد. هیچ یک از آنالیز‌های دیگر، شواهدی را دال بر وجود تفاوت در پیامدهای تولد یا بارداری میان پروتکل‌های مقایسه‌شده نشان ندادند. شواهد کافی دال بر نتیجه‌گیری در مورد عوارض جانبی وجود نداشت.
آگونیست‌های هورمون آزادکننده گنادوتروپین (gonadotrophin-releasing hormone agonists; GnRHa) به‌طور معمول در سیکل‌های فناوری کمک باروری (assisted reproduction technology; ART) برای پیشگیری از پیک هورمون لوتئین کننده (luteinising hormone) حین تحریک تحت کنترل تخمدان (controlled ovarian hyperstimulation; COH)، پیش از بازیابی برنامه‌ریزی شده تخمک، استفاده می‌شوند، از این رو شانس تولد زنده نوزاد را به حداکثر می‌رسانند.
بررسی تاثیر پروتکل‌های مختلف GnRHa به عنوان درمان کمکی در COH در زنانی که تحت سیکل‌های ART قرار می‌گیرند.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را از زمان آغاز به کار تا اپریل 2015 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه اختلالات قاعدگی و ناباروری در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL) در کتابخانه کاکرین (شماره 3؛ 2015)، MEDLINE؛ EMBASE؛ CINAHL؛ PsycINFO، و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام. همچنین فهرست منابع مقالات مرتبط را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) که هر دو پروتکل GnRHa مورد استفاده را در سیکل‌های لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (intracytoplasmic sperm injection; ICSI) در زنان نابارور مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کرده، واجد شرایط بودن کارآزمایی و خطر سوگیری (bias) را بررسی کرده، و اطلاعات را استخراج کردند. پیامد اولیه در قالب تعداد تولد زنده یا تداوم بارداری به ازای هر زن/زوج تصادفی‌سازی شده، اندازه‌گیری شد. پیامدهای ثانویه به صورت تعداد بارداری‌های بالینی، تعداد تخمک‌های بازیابی‌شده، دوز گنادوتروپین‌های مورد استفاده، عوارض جانبی (شکست بارداری، تحریک بیش از حد تخمدان، کنسل شدن سیکل، و پیک‌های پیش از موقع هورمون لوتئین کننده) و هزینه و قابلیت پذیرش رژیم‌ها تعریف شدند. به جهت محاسبه نسبت شانس (OR) برای متغیرهای دو حالتی (dichotomous) و تفاوت‌های میانگین (MD) برای متغیرهای پیوسته (continuous)، با 95% فاصله‌های اطمینان (CI)، داده‌ها را باهم ترکیب کردیم. با استفاده از آماره I²، ناهمگونی آماری (statistical heterogeneity) را بررسی کردیم. کیفیت کلی شواهد را برای مقایسه‌های اصلی با استفاده از روش‌های درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم.
تعداد 37 RCT (3872 زن) را وارد کردیم، که یکی از آنها در حال انجام، و یکی در انتظار طبقه‌بندی بود. این کارآزمایی‌ها نه مقایسه مختلف را میان پروتکل‌ها انجام دادند. بیست RCT پروتکل‌های کوتاه‌مدت و بلندمدت را مقایسه کردند. فقط 19 مورد از 37 کارآزمایی، تولد زنده یا تداوم بارداری را گزارش کردند.
هیچ شواهد قطعی دال بر وجود تفاوت میان پروتکل طولانی‌مدت و کوتاه‌مدت در نرخ‌های تولد زنده یا تداوم بارداری وجود نداشت (OR: 1.30؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.81؛ 12 RCT؛ 976 زن؛ I² = 15%؛ شواهد با کیفیت پائین). یافته‌های ما نشان می‌دهند در یک جمعیت که تولد زنده یا تداوم بارداری با استفاده از پروتکل کوتاه‌مدت در 14% زنان دیده می‌شود، این میزان با پروتکل طولانی‌مدت، میان 13% و 23% خواهد بود. شواهدی از افزایش نرخ بارداری بالینی با پروتکل طولانی‌مدت به دست آمد (OR: 1.50؛ 95% CI؛ 1.18 تا 1.92؛ 20 RCT؛ 1643 زن؛ I² = 27%؛ شواهد با کیفیت متوسط).
در مقایسه میان پروتکل‌های GnRHa و موارد زیر، هیچ شواهدی دال بر تفاوت میان گروه‌ها از لحاظ نرخ‌های تولد زنده یا تداوم بارداری وجود نداشت: پروتکل طولانی‌مدت در مقابل بسیار کوتاه‌مدت (OR: 1.78؛ 95% CI؛ 0.72 تا 4.36؛ یک RCT؛ 150 زن؛ شواهد با کیفیت پائین)، پروتکل فاز فولیکولار طولانی‌مدت در مقابل لوتئال طولانی‌مدت (OR: 1.89؛ 95% CI؛ 0.87 تا 4.10؛ یک RCT؛ 223 زن؛ شواهد با کیفیت پائین)، توقف مصرف GnRHa در مقابل ادامه استفاده از آن (OR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.42 تا 1.33؛ سه RCT؛ 290 زن؛ I² = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین)، کاهش دوز GnRHa در برابر همان دوز (OR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.52؛ چهار RCT؛ 407 زن؛ I² = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین)، توقف مصرف GnRHa در مقابل ادامه مصرف آن پس از تجویز گنادوتروپین کوریونیک انسانی (human chorionic gonadotrophin; HCG) در پروتکل طولانی‌مدت (OR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.64؛ یک RCT؛ 181 زن؛ شواهد با کیفیت پائین)، و زمانی که تزریق GnRHa پیش از تحریک تخمدان، به مدت دو هفته در مقابل سه هفته طول کشید (OR: 1.14؛ 95% CI؛ 0.49 تا 2.68؛ یک RCT؛ 85 زن؛ شواهد با کیفیت پائین). پیامدهای اولیه برای دیگر مقایسه‌ها، گزارش نشدند.
در رابطه با عوارض جانبی، اطلاعات کافی برای نتیجه‌گیری، به جز نرخ توقف سیکل، وجود نداشت. زمانی که یک پروتکل طولانی‌مدت با یک پروتکل کوتاه‌مدت مقایسه شد، هیچ شواهد قطعی از وجود تفاوت در نرخ توقف سیکل به دست نیامد (OR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.55؛ 11 RCT؛ 1026 زن؛ I² = 42%؛ شواهد با کیفیت پائین). این یافته پیشنهاد می‌کند در جمعیتی که در آن با استفاده از پروتکل کوتاه‌مدت، توقف سیکل در 9% زنان رخ می‌دهد، با پروتکل طولانی‌مدت این میزان توقف میان 5.5% و 14% خواهد بود.
سطح کیفیت شواهد، متوسط تا پائین بود. محدودیت‌های اصلی در این شواهد عبارت بودند از عدم ارائه گزارش از تولد زنده و تداوم بارداری، گزارش‌دهی ضعیف از روش‌های انجام در مطالعات اولیه، و یافته‌های غیردقیق به دلیل نبود اطلاعات. فقط 10 مورد از 37 مطالعه، طی 10 سال اخیر انجام شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.