هدف از انجام این مرور چیست؟
هدف از این نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین، خلاصه کردن مزایا و تاثیرات ناخواسته استفاده از فرم دارای پوشش یک داروی شیمی‌درمانی، دوکسوروبیسین لیپوزومال پگیله شده (pegylated liposomal doxorubicin; PLD)، برای درمان زنان مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان (epithelial ovarian cancer; EOC) بود که بیماری پس از درمان اولیه پیشرفت/عود کرد. نویسندگان مرور تمام مطالعات مرتبط را برای پاسخ دادن به این سوال جمع‌آوری و آنالیز کرده و 26 مطالعه را به دست آوردند که در نهایت 12 مطالعه به نسخه اصلی این مرور اضافه شد.
پیام‌های کلیدی
زنانی که EOC آنها در مدت زمانی بیش از شش ماه پس از پایان آخرین درمان عود کرد و با PLD در کنار دیگر شیمی‌درمانی‌ها تحت درمان قرار گرفتند، مدت زمان مشابهی با زنان تحت درمان با ترکیب‌های جایگزین زنده ماندند. هم‌چنین ممکن است زمان لازم برای رشد مجدد سرطان آنها نسبت به ترکیبات جایگزین بیشتر طول بکشد. سطح کیفیت زندگی ممکن است با درمان PLD کمی بهبود یابد. به غیر از کم‌خونی، که در زنان دریافت کننده درمان PLD شایع‌تر بود، عوارض جانبی شدید مشابه آنهایی بود که در زنان دریافت کننده ترکیب‌های جایگزین مشاهده شد.
در زنانی که EOC آنها طی شش ماه پس از اتمام آخرین درمان پلاتینوم عود کرد، PLD در کنار شیمی‌درمانی دیگر، در برابر شیمی‌درمانی ترکیبی جایگزین، احتمالا از نظر بهبودی در طول عمر آنها نیز موثر است، اما در مورد دیگر تاثیرات ناخواسته و مزایای آن نامطمئن هستیم. PLD در کنار شیمی‌درمانی دیگر در برابر PLD به تنهایی احتمالا تفاوت کمی در طول عمر زنان ایجاد کرده و ممکن است تفاوتی اندک در مدت زمان سپری شده تا رشد مجدد سرطان ایجاد کند، اما این ترکیب احتمالا تاثیرات ناخواسته شدید کلی داشته و خطر کم‌خونی شدید را افزایش می‌دهد.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
انتخاب شیمی‌درمانی در زنان مبتلا به EOC عود کننده تحت تاثیر طول دوره فاصله بدون پلاتینوم (زمان سپری شده از آخرین شیمی‌درمانی بر پایه پلاتینوم تا پیشرفت بیماری) قرار دارد. شاید به این دلیل که «فاصله کوتاه بدون پلاتینوم» نشان می‌دهد بیماری آنها دیگر به شیمی‌درمانی بر پایه پلاتینوم پاسخ نمی‌دهد. زنانی که بیماری‌شان طی یک ماه پس از دریافت درمان پلاتینوم عود کرده یا پیشرفت می‌کند، مبتلا به بیماری «مقاوم به پلاتینوم» هستند؛ زنانی که بیماری‌شان میان یک و شش ماه پس از درمان پلاتینوم عود می‌کند، مبتلا به بیماری «مقاوم به پلاتینوم» شمرده می‌شوند؛ و زنانی که بیماری‌شان در مدت بیش از شش ماه پس از درمان پلاتینوم عود می‌کند، بیماری «حساس به پلاتینوم» دارند.
دوکسوروبیسین هیدروکلراید (doxorubicin hydrochloride) یک داروی ضد سرطان است که با ایجاد تداخل در DNA سلول‌های سرطانی عمل می‌کند. با این حال، می‌تواند تاثیرات ناخواسته‌ای بر قلب داشته باشد. پوشاندن دارو درون یک پوسته محافظ به آن اجازه می‌دهد تا به غلظت‌های بالاتری در سلول‌های سرطانی برسد و در عین حال از قلب محافظت شود. این شیمی‌درمانی پوشش داده شده، دوکسوروبیسین لیپوزومال پگیله شده (PLD) نامیده می‌شود.
می‌خواستیم تعیین کنیم که چگونه PLD می‌تواند در زنان مبتلا به EOC که بیماری‌شان بازگشته، به بهترین شکل استفاده شود، اکثر این زنان امید به زندگی محدودی خواهند داشت، بنابراین توجه به کیفیت زندگی در انتخاب درمان مهم است. یکی از عوارض جانبی خاص PLD سندرم دست-پا (hand-foot syndrome; HFS) نام دارد. این عارضه شامل قرمزی، تورم، بی‌حسی و پوسته شدن پوست کف دست‌ها و کف پاها است.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
تعداد 12 مطالعه را به مرور قبلی اضافه کردیم، بنابراین اکنون 26 مطالعه را با مجموع 8277 زن مبتلا به EOC راجعه در مرور گنجانده‌ایم. هفت مطالعه بیماری حساس به پلاتینوم (2827 زن)؛ و 11 مطالعه بیماری مقاوم به پلاتینوم (3246 زن) را بررسی کردند؛ هشت مطالعه نیز زنانی را به کار گرفتند که هم حساسیت به پلاتینوم داشتند و هم بیماری مقاوم به پلاتینوم (2079 زن).
EOC راجعه حساس به پلاتینوم
پنج مطالعه را برای زنان مبتلا به بیماری حساس به پلاتینوم با استفاده از PLD در ترکیب با شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی ترکیبی جایگزین پیدا کردیم. ترکیب PLD احتمالا تفاوت کمی را در طول عمر زنان ایجاد می‌کند (بقای کلی (overall survival; OS))، اما ممکن است زمان لازم را تا عود بعدی افزایش دهد (بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS)). ممکن است بهبودی جزئی در کیفیت زندگی هم وجود داشته باشد. احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در تعداد کلی تاثیرات ناخواسته شدید وجود داشته باشد، اگرچه اضافه کردن PLD باعث کم‌خونی بیشتر می‌شود. در مورد تاثیر PLD همراه با شیمی‌درمانی بر دیگر تاثیرات ناخواسته فردی نامطمئن هستیم.
EOC راجعه مقاوم به پلاتینوم
شش مطالعه را برای زنان مبتلا به بیماری مقاوم به پلاتینوم با استفاده از PLD به تنهایی در مقایسه با شیمی‌درمانی متداول پیدا کردیم. PLD به تنهایی احتمالا تفاوت کمی در OS ایجاد می‌کند. در مورد تاثیر بر PFS، تاثیرات کلی ناخواسته شدید (یعنی آنهایی که نیاز به درمان در بیمارستان دارند، مانند ترانسفیوژن خون)، کم‌خونی شدید (درجه ≥ 3)، HFS، و نرخ تاثیرات ناخواسته شدید بر سیستم عصبی (مثلا بی‌حسی دائمی انگشتان دست و پا) بسیار نامطمئن هستیم.
دو مطالعه را پیدا کردیم که PLD همراه با دیگر ترکیبات شیمی‌درمانی را با PLD به تنهایی مقایسه کردند. PLD به صورت ترکیبی احتمالا تفاوت کمی در OS ایجاد می‌کند و ممکن است در PFS نیز تفاوتی جزئی ایجاد کند. این ترکیب احتمالا تاثیرات کلی ناخواسته شدید و کم‌خونی را افزایش می‌دهد. درمان ترکیبی شاید منجر به کاهش زیادی در HFS شود، اما ممکن است تفاوت کمی در تاثیرات ناخواسته بر سیستم عصبی ایجاد کند.
چندین مطالعه PLD به تنهایی را با عوامل هدفمند جدید یا ایمونوتراپی مقایسه کردند، اما در مورد مزیت افزودن این عوامل به PLD بسیار نامطمئن هستیم.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و دیگر منابع را برای یافتن مطالعات مربوط به نقش PLD در درمان EOC عود کننده جست‌وجو کردیم و 26 مطالعه را تا ژانویه 2022 گنجاندیم.
در EOC عود کننده حساس به پلاتینوم، شامل PLD در یک رژیم شیمی‌درمانی ترکیبی، احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در OS نسبت به دیگر ترکیبات ایجاد می‌کند، اما احتمالا PFS را بهبود می‌بخشد. بنابراین انتخاب شیمی‌درمانی بر اساس نشانه‌های بیمار در شیمی‌درمانی قبلی و دیگر ملاحظات بیمار انجام می‌شود. PLD تک عاملی هم‌چنان یک عامل مفید برای EOC عود کننده مقاوم به پلاتینوم است و انتخاب عامل هنگام عود به فاکتورهای بیمار بستگی دارد، به عنوان مثال میزان سرکوب مغز استخوان یا سمّیت عصبی (neurotoxicity) ناشی از درمان‌های قبلی. افزودن یک عامل دیگر به PLD احتمالا عوارض جانبی کلی درجه ≥ 3 را با بهبودی اندک یا عدم بهبودی در پیامدهای بقا (survival) افزایش می‌دهد. شواهد محدود مربوط به PLD در ترکیب با دیگر عوامل در EOC عود کننده مقاوم به پلاتینوم، مزیتی را نشان نمی‌دهد، اما شواهدی حاکی از افزایش عوارض جانبی وجود دارد.
سرطان تخمدان، لوله فالوپ و منشا پریتونئال، که در مجموع به عنوان سرطان تخمدان شناخته می‌شوند، هشتمین سرطان شایع در زنان بوده و اغلب در مراحل پیشرفته تشخیص داده می‌شود. زنان مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان (epithelial ovarian cancer; EOC) عود کننده وضعیت بدی داشته و امید به زندگی در آنها محدود است، بنابراین حفظ کیفیت زندگی با کنترل موثر نشانه، هدف مهم درمان است. با این حال، تاثیرات ناخواسته عوامل شیمی‌درمانی ممکن است شدید باشند و رژیم‌های درمانی بهینه هنوز مشخص نیست. دوکسوروبیسین لیپوزومال پگیله شده (pegylated liposomal doxorubicin; PLD)، که حاوی یک داروی سیتوتوکسیک (cytotoxic) به نام دوکسوروبیسین هیدروکلراید (doxorubicin hydrochloride) است، یکی از چندین روش درمانی است که می‌تواند برای درمان EOCهای عود کننده در نظر گرفته شود. این یک نسخه به‌روز شده از مرور اصلی کاکرین است که در شماره 7، سال 2013 منتشر شد.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از PLD، با یا بدون دیگر داروهای ضد سرطان، در زنان مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان (EOC) درجه بالای عود کننده.
CENTRAL؛ MEDLINE (از طریق Ovid) و Embase (از طریق Ovid) را از سال 1990 تا ژانویه 2022 جست‌وجو کردیم. پایگاه‌های ثبت آنلاین کارآزمایی‌های بالینی، چکیده‌های مقالات جلسات علمی و فهرست منابع مطالعات وارد شده را نیز جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که PLD را در زنان مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان عود کننده ارزیابی کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را در فرم از پیش طراحی شده گردآوری داده‌ها استخراج و خطر سوگیری (bias) را بر اساس دستورالعمل‌های بالینی کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) ارزیابی کردند. هر جا که امکان‌پذیر بود، داده‌های جمع‌آوری شده را در متاآنالیزها تجمیع کردیم.
این یک نسخه به‌روز شده از مرور قبلی با 12 مطالعه بیشتر است، بنابراین مطالعه مذکور شامل 26 RCT با 8277 شرکت‌کننده است که تاثیرات PLD را به تنهایی یا در ترکیب با دیگر داروها در EOC راجعه ارزیابی کردند: هفت مورد در بیماری حساس به پلاتینوم (2872 شرکت‌کننده)؛ 11 مورد در بیماری مقاوم به پلاتینوم (3246 شرکت‌کننده)؛ و هشت مورد که افراد را بدون توجه به وضعیت حساسیت به پلاتینوم ثبت‌نام کردند (2079 شرکت‌کننده). قطعیت شواهد برای سه مقایسه مرتبط از نظر بالینی از میان هشت مقایسه شناسایی شده در RCTهای موجود ارزیابی شد.
EOC راجعه حساس به پلاتینوم
PLD با عامل شیمی‌درمانی متداول در مقایسه با شیمی‌درمانی ترکیبی جایگزین، احتمالا موجب تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بقای کلی (overall survival; OS) می‌شود (نسبت خطر (HR): 0.93؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.04؛ 5 مطالعه، 2006 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) اما احتمالا بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS) را افزایش می‌دهد (HR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.74 تا 0.89؛ 5 مطالعه، 2006 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این ترکیب ممکن است تا حدودی کیفیت زندگی را در سه ماه پس از تصادفی‌سازی بهبود بخشد، که با استفاده از European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 اندازه‌گیری شد (تفاوت میانگین (MD): 4.80؛ 95% CI؛ 0.92 تا 8.68؛ 1 مطالعه، 608 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، اما این ممکن است نشان دهنده یک تفاوت معنی‌دار بالینی نباشد.
PLD در ترکیب با یک عامل شیمی‌درمانی دیگر در مقایسه با شیمی‌درمانی ترکیبی جایگزین، احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در نرخ عوارض جانبی شدید کلی (درجه ≥ 3) بر جای می‌گذارد (خطر نسبی (RR): 1.11؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.30؛ 2 مطالعه، 834 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). PLD همراه با شیمی‌درمانی احتمالا کم‌خونی (درجه ≥ 3) را افزایش می‌دهد (RR: 1.37؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.85؛ 5 مطالعه، 1961 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهد در مورد تاثیر PLD همراه با شیمی‌درمانی متداول بر سندرم دست-پا (hand-foot syndrome; HFS) (درجه ≥ 3) (RR: 4.01؛ 95% CI؛ 1.00 تا 16.01؛ 2 مطالعه، 1028 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و عوارض عصبی (درجه ≥ 3) (RR: 0.38؛ 95% CI؛ 0.20 تا 0.74؛ 4 مطالعه، 1900 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بسیار نامطمئن است.
EOC راجعه مقاوم به پلاتینوم
PLD به تنهایی در مقایسه با شیمی‌درمانی متداول دیگر، احتمالا موجب تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS می‌شود (HR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.19؛ 6 مطالعه، 1995 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهد در مورد تاثیر PLD بر PFS (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.04؛ 4 مطالعه، 1803 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، عوارض جانبی شدید کلی (درجه ≥ 3) (RR از 0.61 تا 0.97 متغیر بود؛ 2 مطالعه، 964 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، کم‌خونی (درجه ≥ 3) (RR از 0.19 تا 0.82 متغیر بود؛ 5 مطالعه، 1968 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، HFS (درجه ≥ 3) (RR از 15.19 تا 109.15 متغیر بود؛ 6 مطالعه، 2184 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و نرخ عوارض عصبی (درجه ≥ 3) (RR از 0.08 تا 3.09 متغیر بود؛ 3 مطالعه، 1222 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بسیار نامطمئن است.
PLD همراه با شیمی‌درمانی متداول در مقایسه با PLD به تنهایی احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS (HR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.21؛ 1 مطالعه، 242 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در PFS (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.22؛ 2 مطالعه، 353 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) می‌شود. این ترکیب احتمالا عوارض جانبی شدید کلی (درجه ≥ 3) (RR: 2.48؛ 95% CI؛ 1.98 تا 3.09؛ 1 مطالعه، 663 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و کم‌خونی (درجه ≥ 3) (RR: 2.38؛ 95% CI؛ 1.46 تا 3.87؛ 2 مطالعه، 785 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) را افزایش می‌دهد، اما احتمالا منجر به کاهش زیادی در HFS (درجه ≥ 3) می‌شود (RR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.14 تا 0.40؛ 2 مطالعه، 785 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). هم‌چنین ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در عوارض عصبی (درجه ≥ 3) شود (RR: 1.40؛ 95% CI؛ 0.85 تا 2.31؛ 1 مطالعه، 663 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.