پیشینه
مدولوبلاستوما (medulloblastoma) یکی از شایع‌ترین تومورهای بدخیم مغزی در کودکان است. شیمی‌درمانی برای بهبود بقا (survival) و کاهش عوارض جانبی احتمالی ناشی از رادیوتراپی استفاده می‌شود. کاهش عوارض جانبی ناشی از رادیوتراپی در کودکان بسیار خردسال با عدم درمان آنها با رادیوتراپی و در کودکان بزرگ‌تر با کاهش دوز رادیوتراپی جمجمه‌ای-نخاعی (craniospinal) (انجام رادیوتراپی در مغز و طناب نخاعی) و با کاهش حجم تقویتی رادیوتراپی فقط بر بستر تومور به جای کل حفره خلفی (بخشی از مغز) حاصل می‌شود. یک تصمیم کاملا آگاهانه در مورد استفاده از شیمی‌درمانی در درمان مدولوبلاستوما در کودکان باید بر اساس شواهدی با کیفیت بالا در مورد اثربخشی در برابر تومور و عوارض جانبی باشد.
ویژگی‌های مطالعه
بانک‌های اطلاعاتی را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای (مطالعاتی که در آنها شرکت‌کنندگان در یکی از دو یا چند گروه درمانی به صورت تصادفی تخصیص داده می‌شوند) که اثربخشی درمان را شامل شیمی‌درمانی در برابر درمان بدون شیمی‌درمانی بررسی کردند (هفت مطالعه موجود) و مطالعات تصادفی‌سازی شده‌ای که به ارزیابی اثربخشی رادیوتراپی با دوز استاندارد بدون شیمی‌درمانی در برابر رادیوتراپی با دوز کاهش‌یافته به همراه شیمی‌درمانی (یک مطالعه موجود) در کودکان (در سنین 0 تا 21 سال) پرداختند، جست‌وجو کردیم. شواهد تا آگوست 2013 به‌روز است.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
بر اساس شواهد شناسایی‌شده در این مرور سیستماتیک، نمی‌توان مزیت شیمی‌درمانی را رد کرد، اما در حال حاضر نمی‌توانیم در مورد درمان با یا بدون شیمی‌درمانی به نتیجه‌گیری قطعی دست یابیم. اگرچه مطالعات تصادفی‌سازی شده دارای بالاترین سطح شواهد هستند، باید اذعان داشت که داده‌های حاصل از مطالعات تصادفی‌سازی نشده در دسترس است، برای مثال در مورد استفاده از فقط شیمی‌درمانی در کودکان بسیار خردسال. نتایج برای کودکان بدون بیماری متاستاتیک امیدوارکننده است. همچنین برای درمان با رادیوتراپی با دوز استاندارد بدون شیمی‌درمانی در مقایسه با رادیوتراپی با دوز کاهش‌یافته همراه با شیمی‌درمانی، نمی‌توانیم توصیه‌های قطعی را ارائه کنیم. انجام پژوهش‌های بیشتر با کیفیت بالا مورد نیاز است.
بر اساس شواهد شناسایی‌شده در این مرور سیستماتیک، نمی‌توان مزیت شیمی‌درمانی را رد کرد، اما در حال حاضر نمی‌توانیم در مورد درمان با یا بدون شیمی‌درمانی به نتیجه‌گیری قطعی دست یابیم. نتایج درمان باید در چارچوب درمان کامل (مانند تاثیر جراحی و RT جمجمه‌ای-نخاعی)، و پروتکل‌های مختلف شیمی‌درمانی مورد استفاده قرار گیرند. این مرور سیستماتیک فقط به نتیجه‌گیری در مورد چارچوب درمان اجازه داد، نه در مورد بهترین استراتژی در مورد عوامل شیمی‌درمانی خاص و دوز رادیاسیون. عوامل متعددی تفسیر نتایج را پیچیده کرد، از جمله فاصله زمانی طولانی میان مطالعات با تغییرات مهم در درمان در این بین. شایان ذکر است که «فقدان شواهد تاثیر» (no evidence of effect) که در این مرور شناسایی شد، با «شواهدی از فقدان تاثیر» (evidence of no effect) یکسان نیست. این واقعیت که هیچ تفاوت قابل توجهی میان بازوهای درمانی شناسایی نشد، علاوه بر دلایل ذکر شده قبلی، می‌تواند ناشی از توان کم یا دوره پیگیری بسیار کوتاه نیز باشد. اگرچه RCTها دارای بالاترین سطح شواهد هستند، باید اذعان داشت که داده‌های حاصل از مطالعات تصادفی‌سازی نشده در دسترس است، برای مثال در مورد استفاده از فقط شیمی‌درمانی در کودکان بسیار خردسال که با نتایج امیدوارکننده‌ای برای کودکان بدون بیماری متاستاتیک همراه است. فقط یک RCT را یافتیم که به RT با دوز استاندارد بدون شیمی‌درمانی در برابر RT با دوز کاهش‌یافته همراه با شیمی‌درمانی پرداخت، بنابراین نمی‌توان نتیجه‌گیری‌های قطعی را اتخاذ کرد. انجام پژوهش‌های بیشتر با کیفیت بالا مورد نیاز است.
رادیوتراپی (radiotherapy; RT) پس از جراحی همراه با شیمی‌درمانی به عنوان استاندارد مراقبتی برای مدولوبلاستوما (medulloblastoma) در کودکان در نظر گرفته می‌شود. شیمی‌درمانی برای بهبود بقا (survival) و کاهش عوارض جانبی ناشی از RT مطرح شده است. کاهش عوارض جانبی ناشی از RT با حذف RT (جمجمه‌ای-نخاعی (craniospinal)) در کودکان بسیار خردسال و با کاهش دوز و میدان رادیوتراپی به محور جمجمه‌ای-نخاعی و کاهش حجم تقویتی آن بر بستر تومور در کودکان بزرگ‌تر به دست آمد.
اهداف اولیه: 1. تعیین میزان بقا (survival) بدون رویداد/بقای بدون بیماری (event-free survival/disease-free survival; EFS/DFS) و بقای کلی (overall survival; OS) در کودکان مبتلا به مدولوبلاستوما که شیمی‌درمانی را به عنوان بخشی از درمان اولیه خود دریافت کردند، در مقایسه با کودکانی که شیمی‌درمانی را به عنوان بخشی از درمان اولیه خود دریافت نکردند؛ 2. تعیین میزان EFS/DFS و OS در کودکان مبتلا به مدولوبلاستوما که RT با دوز استاندارد را بدون شیمی‌درمانی دریافت کردند، در مقایسه با کودکانی که RT با دوز کاهش‌یافته را با شیمی‌درمانی به عنوان درمان اولیه دریافت کردند.
اهداف ثانویه: تعیین عوارض جانبی احتمالی شیمی‌درمانی و RT، از جمله عوارض جانبی طولانی‌مدت و تاثیرات آنها بر کیفیت زندگی.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 7؛ 2013)؛ MEDLINE/PubMed (1966 تا آگوست 2013) و EMBASE/Ovid (1980 تا آگوست 2013) را جست‌وجو کردیم. علاوه بر این، فهرست منابع مقالات مرتبط، خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های در حال انجام را جست‌وجو کردیم (آگوست 2013).
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) که درمان‌های فوق را در کودکان (سنین 0 تا 21 سال) مبتلا به مدولوبلاستوما ارزیابی کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم انتخاب مطالعه، استخراج داده‌ها، و ارزیابی خطر سوگیری (bias) را انجام دادند. آنالیزها را بر اساس دستورالعمل‌های بالینی کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) انجام دادیم. در جایی که امکان‌پذیر بود، نتایج را تجمیع کردیم.
در این جست‌وجو هفت RCT شناسایی شد، شامل 1080 کودک، که درمان با شیمی‌درمانی و درمان بدون شیمی‌درمانی را ارزیابی کردند. متاآنالیز EFS/DFS که پیشرفت بیماری را در طول درمان به عنوان یک رویداد در تعریف لحاظ نکرد، تفاوتی را به نفع درمان با شیمی‌درمانی نشان داد (نسبت خطر (HR): 0.70؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 0.91؛ مقدار P معادل 0.007؛ 2 مطالعه؛ 465 کودک). با این حال، لحاظ نکردن پیشرفت بیماری به عنوان یک رویداد ممکن است مطلوب نباشد و این یافته در متاآنالیز EFS/DFS با لحاظ کردن پیشرفت بیماری در طول درمان به عنوان یک رویداد در تعریف تایید نشد (HR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.47؛ مقدار P معادل 0.93؛ 2 مطالعه؛ 300 کودک). دو مطالعه مجزا با استفاده از تعاریف نامشخص یا تعاریف دیگر EFS/DFS نیز شواهد بارزی را مبنی بر وجود تفاوت میان بازوهای درمان نشان ندادند (یک مطالعه با تعریف نامشخص از DFS: HR: 1.67؛ 95% CI؛ 0.59 تا 4.71؛ مقدار P معادل 0.34؛ 48 کودک؛ یک مطالعه با تعریف دیگری از EFS: HR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.58 تا 1.21؛ مقدار P معادل 0.34؛ 233 کودک). علاوه بر این، لازم به ذکر است که در یکی از مطالعات بدون در نظر گرفتن پیشرفت بیماری به عنوان یک رویداد، تفاوت در DFS فقط حین انجام مطالعه به اهمیت آماری رسید، اما به دلیل عودهای دیرهنگام در بازوی شیمی‌درمانی، این اهمیت با پیگیری طولانی‌مدت دیگر مشهود نبود. شواهد بارزی مبنی بر تفاوت در OS میان بازوهای درمان وجود نداشت (HR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.67؛ مقدار P معادل 0.80؛ 4 مطالعه؛ 332 کودک). از هشت عارضه جانبی گزارش‌شده، که هفت مورد در یک مطالعه گزارش شد، در دو مورد (عفونت شدید و تب/نوتروپنی) تفاوتی به نفع درمان بدون شیمی‌درمانی وجود داشت (عفونت‌های شدید: خطر نسبی (RR): 5.64؛ 95% CI؛ 1.28 تا 24.91؛ مقدار P معادل 0.02؛ تب/نوتروپنی: RR قابل محاسبه نبود؛ مقدار P در تست دقیق فیشر (Fisher) = 0.01). شواهد بارزی مبنی بر تفاوت میان بازوهای درمان برای دیگر عوارض جانبی وجود نداشت (آلوپسی حاد: RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.08؛ مقدار P معادل 1.00؛ کاهش ضریب هوشی: RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.46 تا 1.30؛ مقدار P معادل 0.34؛ بدخیمی‌های ثانویه: مقدار P در تست دقیق فیشر = 0.5؛ سمیّت خونی: RR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.20 تا 1.45؛ مقدار P معادل 0.22؛ سمیّت کبدی: مقدار P در تست دقیق فیشر = 1.00؛ مورتالیتی ناشی از درمان: RR: 2.37؛ 95% CI؛ 0.43 تا 12.98؛ مقدار P معادل 0.32؛ 3 مطالعه). کیفیت زندگی مورد ارزیابی قرار نگرفت. در مطالعات مجزا، نتایج در زیرگروه‌ها (یعنی کودکان کوچک‌تر/بزرگ‌تر و کودکان پُرخطر/غیر پُرخطر) یکسان نبود.
در این جست‌وجو یک RCT یافت شد که RT با دوز استاندارد را با RT با دوز کاهش‌یافته به همراه شیمی‌درمانی مقایسه کرد. شواهد بارزی مبنی بر تفاوت در EFS/DFS میان گروه‌ها وجود نداشت (HR: 1.54؛ 95% CI؛ 0.81 تا 2.94؛ مقدار P معادل 0.19؛ 76 کودک). RCT مذکور دیگر پیامدها و زیرگروه‌ها را ارزیابی نکرد.
نمی‌توان وجود سوگیری (bias) را در هر یک از مطالعات منتفی دانست.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.