سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به تاثیر استفاده از داروهای ضد قارچ را پیش از تشخیص قطعی وجود عفونت‌های قارچی، بر مورتالیتی به هر علتی و ابتلا به عفونت‌های شدید قارچی (عفونت‌های قارچی تهاجمی) در کودکان و بزرگسالان به شدت بدحال اما غیر نوتروپنی، یعنی افرادی که تعداد نوتروفیل‌ها در خون‌شان طبیعی است، مرور کردیم.
پیشینه
بزرگسالان و کودکان به شدت بدحال ممکن است از عفونت‌های قارچی تهاجمی، مانند عفونت‌هایی که جریان خون و دیگر ارگان‌ها را تحت تاثیر می‌گذارند، رنج ببرند. درمان چنین عفونت‌هایی پس از ابتلا دشوار است و اغلب منجر به مرگ‌ومیر می‌شود. گاهی اوقات در مواردی که مشخص نیست یک قارچ عامل بروز عفونت است یا خیر، هم‌چنین به بزرگسالان و کودکان به شدت بدحال که بیشتر مستعد ابتلا به عفونت‌های قارچی بوده و به کسانی که علائمی را از عفونت نشان می‌دهند، داروهای ضد قارچ داده می‌شود.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 22 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم (در کل 2761 شرکت‌کننده). یازده کارآزمایی استفاده از فلوکونازول (fluconazole) را با دارونما یا عدم استفاده از درمان ضد قارچ مقایسه کردند. سه کارآزمایی کتوکونازول (ketoconazole) را در برابر دارونما مقایسه کردند. یک کارآزمایی آنیدولافانگین (anidulafungin) را با دارونما مقایسه کرد. در یک کارآزمایی کاسپوفانگین (caspofungin) با دارونما مقایسه شد. دو کارآزمایی میکافانگین (micafungin) را با دارونما مقایسه کردند. در یک کارآزمایی آمفوتریسین B (amphotericin) با دارونما مقایسه شد. دو کارآزمایی نیستاتین (nystatin) را با دارونما و یک کارآزمایی تاثیر کلوتریمازول (clotrimazole)، کتوکونازول، نیستاتین و عدم درمان را مقایسه کردند. RCTها شامل شرکت‌کنندگانی از هر دو جنس با دامنه سنی گسترده، و شدت بیماری در حد بحرانی بودند.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا فوریه 2015 به‌روز است.
منابع تامین مالی مطالعه
تامین منابع مالی از سوی تولید کنندگان دارو در 11 مورد از 22 مطالعه گزارش شد. مطالعه دیگر توسط یک موسسه دولتی تامین مالی شد.
نتایج کلیدی
نتایج 19 مورد از 22 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده شامل 2374 شرکت‌کننده نشان داد که داروهای ضد قارچ که پیش از تشخیص قطعی عفونت قارچی به بیمار داده شدند، میزان مورتالیتی به هر علتی را کاهش نداد‌ند. هیچ یک از داروهای مورد مطالعه با کاهش قابل‌توجهی در مورتالیتی به هر علتی مرتبط نبودند. با این حال، نتایج حاصل از 17 مطالعه تصادفی‌سازی شده شامل 2024 شرکت‌کننده نشان داد که داروهای ضد قارچ به‌طور چشمگیری خطر ابتلا به عفونت‌های قارچی تهاجمی را کاهش می‌دهند.
هم‌چنین شواهد به دست آمده را از پنج کارآزمایی (662 شرکت‌کننده) در مورد تاثیر درمان ضد قارچ بر ایجاد عفونت‌های قارچی سطحی مرور کردیم، اما به تفاوت معنی‌داری دست نیافتیم. با این حال، شواهدی را از 12 کارآزمایی (1020 شرکت‌کننده) یافتیم که نشان دادند کاهش قابل‌توجه قارچها در مناطق مختلف بدن (به جز خون) باعث بروز عفونت نشد. در یازده کارآزمایی (1691 شرکت‌کننده) بروز عوارض جانبی جدی که قطع درمان را ضروری ساختند، گزارش شد. هیچ شواهدی را دال بر تفاوت در بروز عوارض جانبی جدی میان افراد دریافت کننده و غیر دریافت کننده داروها، که قطع داروهای ضد قارچ را ضروری می‌ساخت، نیافتیم.
کیفیت شواهد
سطح کیفیت شواهد برای پیامد مورتالیتی کلی (به هر علتی) به دلیل محدودیت‌های موجود در طراحی مطالعه در حد متوسط بود. به دلیل محدودیت در طراحی مطالعه، تعداد کلی نامناسب بیماران مطالعه شده و وجود تناقض در مطالعات، کیفیت شواهد برای پیامد عفونت قارچی تهاجمی، عفونت قارچی سطحی، کلونیزاسیون قارچی و عوارض جانبی که قطع درمان را ضروری می‌سازند، در سطح پائین بود.
نتیجه‌گیری
شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارد مبنی بر اینکه استفاده از درمان ضد قارچ، پیش از تشخیص قطعی عفونت قارچی، با کاهش قابل‌توجه در میزان مورتالیتی به هر علتی میان بزرگسالان و کودکان به شدت بدحال با تعداد طبیعی نوتروفیل‌ها در خون در ارتباط نیست. این نوع درمان ضد قارچ ممکن است با کاهش عفونت‌های قارچی تهاجمی همراه باشد، اما کیفیت شواهد در این مورد در سطح پائین است.
انجام مطالعات بیشتر با طراحی دارای کیفیت بالا برای بهبود شواهد مورد نیاز است.
شواهدی با کیفیت متوسط در دسترس هستند که نشان می‌دهند استفاده از درمان ضد قارچ غیر هدفمند، با کاهش قابل‌توجه در میزان مورتالیتی کلی (به هر علتی) میان بزرگسالان و کودکان به شدن بدحال غیر نوتروپنی در مقایسه با عدم استفاده از درمان ضد قارچ یا دارونما، همراه نیست. درمان ضد قارچ غیر هدفمند ممکن است با کاهش در بروز عفونت‌های قارچی تهاجمی در ارتباط باشد، اما کیفیت شواهد در حد پائین و ناهمگونی و خطر سوگیری انتشار (publication bias) هر دو در حد بالا هستند.
برای بهبود قدرت شواهد، لازم است RCTهای بیشتر و با کیفیت بالا به ویژه با داروهای جدیدتر و کمتر بررسی‌شده (مانند اچینوکاندین (echinocandins)) صورت گیرند. کارآزمایی‌های آینده باید تعاریف استاندارد شده‌ای را برای پیامدهای میکروبیولوژیکی (مانند عفونت قارچی تهاجمی، کلونیزاسیون) اتخاذ کنند تا ناهمگونی را کاهش دهند. ظهور مقاومت در برابر داروهای ضد قارچ باید به مثابه پیامد در مطالعاتی در نظر گرفته شود که در آنها به بررسی تاثیرات درمان ضد قارچ غیر هدفمند در متعادل ساختن خطرات و مزایای آن پرداخته می‌شود.
عفونت‌های قارچی تهاجمی از علل مهم موربیدیتی و مورتالیتی در بیماران به شدت بدحال به شمار می‌آیند. شروع زودهنگام درمان ضد قارچ نقشی محوری برای کاهش میزان مورتالیتی دارد. آغاز درمان هدفمند ضد قارچ پس از مثبت شدن کشت و شناسایی قارچ، نیازمند مدت‌زمانی طولانی است. بنابراین، در دستورالعمل‌های بالینی بین‌المللی درباره راهبردهای جایگزین (که در سطح جهانی تحت عنوان «درمان‌های ضد قارچ غیر هدفمند» تعریف می‌شوند) درمان ضد قارچ در بیمارانی که شواهد میکروبیولوژیکی اثبات شده از عفونت‌های قارچی ندارند، بحث شده است. این مرور ابتدا در سال 2006 منتشر و سپس در سال 2016 به‌روز شد. این مرور به‌روز شده، با استفاده از آخرین یافته‌ها در این زمینه، شواهد بیشتری را برای پزشکانی فراهم می‌کند که درگیر تشخیص احتمال وجود عفونت قارچی در بیماران به شدت بدحال غیر نوتروپنی (non-neutropenic) هستند.
ارزیابی تاثیرات درمان غیر هدفمند با هر نوع داروی ضد قارچ (سیستمیک یا غیر قابل جذب) در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم استفاده از داروی ضد قارچ یا هرگونه داروی ضد قارچ دیگر (سیستمیک یا غیر قابل جذب) در بزرگسالان و کودکان به شدت بدحال غیر نوتروپنی. اثربخشی درمان را از نظر مورتالیتی کلی (به هر علتی) و بروز عفونت‌های قارچی تهاجمی تهاجمی اثبات شده، به عنوان پیامدهای اولیه، ارزیابی کردیم.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا فوریه 2015 جست‌وجو کردیم: پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE (OVID)، و EMBASE (OVID). هم‌چنین فهرست منابع مطالعات شناسایی شده و مرورهای اصلی، چکیده‌های خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، نشست‌های علمی و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی را جست‌وجو کردیم. به عنوان بخشی از راهبرد جست‌وجو، با کارشناسان این حوزه، نویسندگان مطالعه و شرکت‌های داروسازی تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) (بدون توجه به زبان نگارش یا وضعیت انتشار) را وارد کردیم که استفاده از درمان غیر هدفمند را همراه با هر داروی ضد قارچ (اعم از سیستمیک یا غیر قابل جذب) با دارونما، عدم استفاده از داروی ضد قارچ، یا عامل ضد قارچ دیگری در شرکت‌کنندگان به شدت بدحال غیر نوتروپنی مقایسه کردند.
سه نویسنده به‌طور مستقل از هم معیارهای ورود را اعمال کرده، داده‌ها را استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. اختلاف‌نظرات را از طریق بحث حل‌و‌فصل کردیم. از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) برای سنتز داده‌ها استفاده کرده و نتایج را در قالب خطرات نسبی (RR) با 95% فواصل اطمینان (CI) بیان کردیم. کیفیت کلی شواهد را مطابق با رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
22 مطالعه (با مجموع 2761 شرکت‌کننده) را وارد کردیم. از این 22 مطالعه، 12 مورد در مرور منتشر شده اصلی گنجانده شده و 10 مطالعه نیز به تازگی شناسایی شدند. یازده کارآزمایی استفاده از فلوکونازول (fluconazole) را با دارونما یا عدم استفاده از درمان ضد قارچ مقایسه کردند. سه کارآزمایی کتوکونازول (ketoconazole) را در برابر دارونما مقایسه کردند. یک کارآزمایی آنیدولافانگین (anidulafungin) را با دارونما مقایسه کرد. در یک کارآزمایی کاسپوفانگین (caspofungin) با دارونما مقایسه شد. دو کارآزمایی میکافانگین (micafungin) را با دارونما مقایسه کردند. در یک کارآزمایی آمفوتریسین B (amphotericin) با دارونما مقایسه شد. دو کارآزمایی نیستاتین (nystatin) را با دارونما و یک کارآزمایی تاثیر کلوتریمازول (clotrimazole)، کتوکونازول، نیستاتین و عدم درمان را مقایسه کردند. دو مطالعه جدید در حال انجام و چهار مطالعه در انتظار طبقه‌بندی را یافتیم. RCTها شامل شرکت‌کنندگانی از هر دو جنس با دامنه سنی گسترده، شدت بیماری در حد بحرانی و ویژگی‌های بالینی بودند. در 11 کارآزمایی شرکت‌های داروسازی تامین کننده منابع مالی بودند، یک کارآزمایی دریافت بودجه را از یک سازمان دولتی گزارش کرد. به‌طور کلی، خطر سوگیری در حوزه‌های کلیدی مربوط به بیشتر مطالعات در این مرور نامشخص بود (تولید تصادفی توالی (random sequence generation)، پنهانسازی تخصیص (allocation concealment)، داده‌های ناقص مربوط به پیامد). دو مطالعه دارای خطر بالای سوگیری برای حوزه‌های کلیدی بودند. با توجه به سایر حوزه‌ها (کورسازی (blinding) شرکت‌کنندگان و پرسنل، ارزیابی پیامد، گزارش‌دهی انتخابی، دیگر سوگیری‌ها)، بیشتر مطالعات دارای خطر پائین یا نامشخص بودند، اما چهار مطالعه با خطر بالای سوگیری ارزیابی شدند.
شواهدی با درجه متوسط وجود داشت مبنی بر اینکه درمان ضد قارچ غیر هدفمند منجر به کاهش یا افزایش مورتالیتی کلی (به هر علتی) نشد (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.09؛ P value = 0.36؛ 2374 شرکت‌کننده، 19 مطالعه). با توجه به پیامد عفونت قارچی تهاجمی ثابت شده، شواهدی با درجه پائین وجود داشت مبنی بر اینکه درمان ضد قارچ غیر هدفمند به‌طور قابل‌توجهی موجب کاهش خطر شد (RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.83؛ P value = 0.0001؛ 2024 شرکت‌کننده، 17 مطالعه). خطر کلونیزاسیون قارچی به‌طور چشمگیری کاهش یافت (RR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.97؛ P value = 0.03؛ 1030 شرکت‌کننده، 12 مطالعه) اما کیفیت شواهد در سطح پائین بود. هیچ تفاوتی در خطر ابتلا به عفونت قارچی سطحی (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.29؛ P value = 0.24؛ 662 شرکت‌کننده، 5 مطالعه، شواهد با درجه پائین) یا در عوارض جانبی که قطع درمان را ضروری می‌ساخت (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.27؛ P value = 0.51؛ 1691 شرکت‌کننده، 11 مطالعه، شواهد با کیفیت پائین)، بین گروه درمان غیر هدفمند و گروه دیگر دیده نشد. سطح کیفیت شواهد برای پیامد مورتالیتی کلی (به هر علتی) به دلیل محدودیت‌های موجود در طراحی مطالعه در حد متوسط بود. کیفیت شواهد برای پیامد عفونت قارچی تهاجمی، عفونت قارچی سطحی، کلونیزاسیون قارچی و عوارض جانبی که توقف درمان را ضروری می‌کرد، به دلیل محدودیت در طراحی مطالعه، غیر مطلوب بودن کل حجم نمونه جمعیت، خطر سوگیری انتشار (publication bias)، و ناهمگونی در مطالعات، در سطح پائین قرار گرفت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.