تا نوامبر 2013، مطالعات مربوط به تاثیر مصرف متوتروکسات (methotrexate) به تنهایی را در مقایسه با دارونما (placebo) (عدم درمان) طی 12 تا 52 هفته در 732 فرد مبتلا به آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis) بررسی کردیم.
یافته‌های کلیدی
متوتروکسات در دوره درمان کوتاه‌‌مدت افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید:
- درد، عملکرد و دیگر نشانه‌ها را بهبود می‌بخشد؛
- احتمالا آسیب مفصلی مشاهده‌شده با اشعه ایکس را کاهش می‌دهد.
اطلاعات دقیق در مورد عوارض و عوارض جانبی در دسترس نبودند. عوارض جانبی شایع ممکن است شامل تهوع، استفراغ، اسهال، از دست دادن اشتها، درد معده و زخم روی لب، دهان یا گلو باشد. عوارض نادر می‌تواند شامل نواقص مادرزادی، مشکلات کلیوی، ریوی و کبدی باشند.
آرتریت روماتوئید و متوتروکسات چه هستند؟
هنگامی که به آرتریت روماتوئید مبتلا هستید، سیستم ایمنی بدن شما، که به‌طور معمول با عفونت مبارزه می‌کند، به پوشش داخلی مفاصل حمله کرده و آنها را متورم، سفت و دردناک می‌کند.
هدف از درمان‌ها کاهش نشانه‌ها و بهبود توانایی شما برای حرکت است.
متوتروکسات یکی از گروهی از داروها به نام داروهای ضدروماتیسمی تعدیل کننده بیماری (disease-modifying antirheumatic drugs; DMARDs) است و رایج‌ترین درمان برای آرتریت روماتوئید به شمار می‌آید. این دارو به پیشگیری از آسیب دائمی بیشتر که در صورت عدم درمان آرتریت روماتوئید ممکن است رخ دهد، کمک می‌کند.
برای افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید که فقط متوتروکسات مصرف می‌کنند، چه اتفاقی می‌افتد؟
ACR 50 (تعداد مفاصل حساس یا متورم و پیامدهای دیگر مانند درد و ناتوانی)
- از هر 100 نفر، 15 نفر بیشتر، بهبودی زیادی را در نشانه‌های آرتریت روماتوئید خود پس از 12 ماه درمان با متوتروکسات در مقایسه با گروه دارونما داشتند (15% بهبودی مطلق).
- 23 نفر از هر 100 نفری که فقط متوتروکسات مصرف کردند، با بهبودی زیادی روبه‌رو شدند.
- 8 نفر از هر 100 نفری که دارونما مصرف کردند، با بهبودی زیادی مواجه شدند.
بهبودی یا عدم وجود بیماری فعال
در افرادی که دارونما یا متوتروکسات مصرف کردند، هیچ یک از آنها بیماری فعال نداشتند.
ناتوانی (نمرات پائین‌تر به معنای ناتوانی کمتر است)
- افرادی که متوتروکسات مصرف کردند، در مقایسه با گروه دارونما، ناتوانی خود را در یک مقیاس 0 تا 3 امتیازی پس از 3 تا 12 ماه معادل 0.27 امتیاز کمتر ارزیابی کردند (9% بهبود مطلق).
- افرادی که متوتروکسات مصرف کردند، ناتوانی خود را میان 0.39 و 1.04 رتبه‌بندی کردند.
- افرادی که دارونما مصرف کردند، ناتوانی خود را میان 0.53 و 1.34 رتبه‌بندی کردند.
کیفیت زندگی - مولفه فیزیکی (توانایی انجام فعالیت‌های فیزیکی حداقل 20% بهتر)
- 12 نفر بیشتر از هر 100 نفر پس از 12 ماه مصرف متوتروکسات به تنهایی نسبت به گروه دارونما، حداقل 20% بهبودی را در توانایی انجام فعالیت‌های فیزیکی خود احساس کردند (12% بهبود مطلق).
- 39 نفر از هر 100 نفری که فقط متوتروکسات مصرف کردند، حداقل 20% بهبودی را در توانایی انجام فعالیت‌های فیزیکی خود احساس کردند.
- 27 نفر از هر 100 نفری که دارونما مصرف کردند، حداقل 20% بهبود در توانایی انجام فعالیت‌های فیزیکی خود احساس کردند.
کیفیت زندگی - مولفه ذهنی
- 5 نفر بیشتر از هر 100 نفر پس از 12 ماه مصرف متوتروکسات به تنهایی در مقایسه با گروه دارونما، بهبودی به‌زیستی (well-being) روانی خود را احساس کردند (5% بهبود مطلق).
- 26 نفر از هر 100 نفری که فقط متوتروکسات مصرف کردند، بهبود به‌زیستی روانی خود را احساس کردند.
- 21 نفر از هر 100 نفری که دارونما مصرف کردند، بهبودی را در به‌زیستی روانی خود احساس کردند.
تصاویر اشعه ایکس از مفاصل
- در 8 نفر بیشتر از هر 100 نفری که متوتروکسات مصرف کردند در مقایسه با افراد گروه دارونما، پس از مدت 12 ماه، آسیب کمتری در تصاویر اشعه ایکس آنها مشاهده شد، این آسیب بر اساس افزایش نمرات فرسایش به میزان بیش از 3 واحد در مقیاس 0 تا 448 امتیازی اندازه‌گیری شد (8% کاهش مطلق)
- آسیب مفاصل اندازه‌گیری شده با اشعه ایکس در 4 نفر از هر 100 نفری که فقط متوتروکسات مصرف کردند، بیشتر بود.
- آسیب مفاصل اندازه‌گیری شده با اشعه ایکس در 12 نفر از هر 100 نفری که دارونما مصرف کردند، بیشتر بود.
قطع درمان به دلیل بروز عوارض جانبی (عوارض جانبی و عوارض)
- 9 نفر بیشتر از هر 100 نفر، مصرف متوتروکسات را به دلیل عوارض جانبی پس از 3 تا 12 ماه در مقایسه با گروه دارونما قطع کردند (9% قطع درمان مطلق).
- 16 نفر از هر 100 نفری که فقط متوتروکسات مصرف کردند، به دلیل عوارض جانبی مصرف متوتروکسات را قطع کردند.
- 8 نفر از هر 100 نفری که دارونما مصرف کردند، به دلیل عوارض جانبی مصرف دارونما را قطع کردند.
عوارض جانبی جدی
- 1 نفر بیشتر از هر 100 نفر پس از 3 تا 12 ماه مصرف متوتروکسات به تنهایی در مقایسه با گروه دارونما، دچار عوارض جانبی جدی شدند (1% آسیب مطلق).
- 3 نفر از هر 100 نفری که فقط متوتروکسات مصرف کردند، دچار عوارض جانبی جدی شدند.
- 2 نفر از هر 100 نفری که دارونما مصرف کردند، دچار عوارض جانبی جدی شدند.
بر اساس شواهدی عمدتا با کیفیت متوسط تا بالا، متوتروکسات (دوزهای هفتگی میان 5 تا 25 میلی‌گرم) در مقایسه با دارونما در یک دوره درمان کوتاه‌‌مدت (12 تا 52 هفته)، مزیت بالینی چشمگیر و دارای اهمیت آماری را برای افراد مبتلا به RA نشان داد، اگرچه مصرف آن با 16% نرخ قطع مصرف به دلیل بروز عوارض جانبی همراه بود.
متوتروکسات (methotrexate) یک آنتاگونیست اسید فولیک است که به‌طور گسترده‌ای در درمان اختلالات نئوپلاستیک (neoplastic) استفاده می‌شود. این دارو با اتصال به دی‌هیدروفولات ردوکتاز (dihydrofolate reductase) از سنتز دئوکسی‌ریبونوکلئیک اسید (deoxyribonucleic acid; DNA)، ریبونوکلئیک اسید (ribonucleic acid; RNA) و پروتئین‌ها جلوگیری می‌کند. در حال حاضر، متوتروکسات یکی از رایج‌ترین داروهای مورد استفاده در درمان آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis; RA) است. این مرور یک نسخه به‌روز شده از مرور سیستماتیک قبلی کاکرین است که در سال 1997 منتشر شد.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های کوتاه‌‌مدت متوتروکسات در درمان RA در مقایسه با دارونما (placebo).
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه عضلانی‌اسکلتی در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE و EMBASE از سال 1966 تا 1997 جست‌وجو و سپس تا نوامبر 2013 به‌روز شد. این جست‌وجو با جست‌وجوی کتاب‌شناختی (bibliography) در فهرست منابع کارآزمایی‌های بازیابی شده از طریق جست‌وجوی الکترونیکی تکمیل شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده و کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده‌ای که به مقایسه تک درمانی (monotherapy) متوتروکسات (methotrexate; MTX) در مقابل دارونما به تنهایی در افراد مبتلا به RA پرداختند. طول مدت کارآزمایی و دوزهای MTX گنجانده شدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم تعیین کردند که کدام مطالعات واجد شرایط ورود بودند، داده‌ها را استخراج کرده و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. پیامدها با استفاده از تفاوت‌های میانگین (MDs) برای متغیرهای پیوسته (continuous) یا تفاوت‌های میانگین استانداردشده (SMDs)، زمانی که مقیاس‌های مختلف برای اندازه‌گیری یک پیامد استفاده شدند، تجمیع شدند. خطر نسبی (RR) تجمعی برای متغیرهای دو حالتی (dichotomous) استفاده شد. مدل اثر ثابت (fixed-effect model) در سرتاسر مطالعات مورد استفاده قرار گرفت، اگرچه از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) نیز برای پیامدهایی که ناهمگونی (heterogeneity) را نشان دادند، استفاده شد.
پنج کارآزمایی با 300 بیمار در نسخه اصلی مرور گنجانده شدند. دو کارآزمایی دیگر با 432 بیمار به نسخه به‌روز شده این مرور در سال 2013 افزوده شدند که مجموع شرکت‌کنندگان را به 732 نفر رساندند. کارآزمایی‌ها عموما دارای خطر نامشخص تا پائین سوگیری، با میانگین طول دوره پیگیری 12 تا 52 هفته بودند. همه کارآزمایی‌ها شامل بیمارانی بودند که در درمان قبلی شکست خورده‌اند (برای مثال، طلا درمانی (gold therapy)، دی-پنی‌سیلامین (D-penicillamine)، آزاتیوپرین (azathioprine) یا داروهای ضدمالاریا (anti-malarial))؛ میانگین طول دوره بیماری میان 1 و 14 سال بود، شش کارآزمایی این مدت را بیش از 4 سال گزارش کردند؛ و دوزهای هفتگی نیز میان 5 و 25 میلی‌گرم متغیر بود.
مزایا
برای اکثر پیامدهای کارآمدی، تفاوت‌های مهم بالینی و دارای اهمیت آماری مشاهده شد. تک درمانی با MTX در مقایسه با دارونما در 52 هفته، بهبودهای مهم بالینی و دارای اهمیت آماری را در نرخ پاسخ‌دهی بر اساس کالج روماتولوژی آمریکا (American College of Rheumatology; ACR) 50 نشان داد (RR: 3.0؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.5 تا 6.0؛ تعداد افراد مورد نیاز در درمان (numbers needed to treat; NNT): 7؛ 95% CI؛ 4 تا 22). پانزده بیمار دیگر از 100 بیمار بهبودی اساسی در پیامد ACR 50 در مقایسه با دارونما داشتند (مزیت مطلق درمان (absolute treatment benefit; ATB): %15؛ 95% CI؛ 8% تا 23%).
بهبودی با اهمیت آماری در عملکرد فیزیکی (مقیاس 0 تا 3) در بیماران دریافت‌کننده MTX به تنهایی در مقایسه با دارونما در هفته‌های 12 تا 52 مشاهده شد (MD: -0.27؛ 95% CI؛ 0.39- تا 0.16-؛ نسبت شانس (OR): 2.8؛ 95% CI؛ 0.23 تا 32.2؛ NNT: 4؛ 95% CI؛ 3 تا 7). نه بیمار بیشتر از هر 100 بیمار در مقایسه با گروه دارونما در عملکرد فیزیکی خود بهبودی را نشان دادند (ATB: %-9؛ 95% CI؛ 13-% تا 5.3-%). به همین ترتیب، نسبتی از بیماران که در گروه درمان با MTX نسبت به گروه دارونما در هفته 52، حداقل 20% در مولفه فیزیکی پرسشنامه فرم کوتاه 36-آیتمی (SF-36) بهبود یافتند، بیشتر بود (RR: 1.5؛ 95% CI؛ 1.0 تا 2.1؛ NNT: 9؛ 95% CI؛ 4 تا 539). دوازده بیمار بیشتر از هر 100 بیمار، حداقل 20% بهبودی را در مولفه فیزیکی معیار کیفیت زندگی در مقایسه با گروه دارونما نشان دادند (ATB: %12؛ 95% CI؛ 1% تا 24%). هیچ تفاوت بالینی مهم یا با اهمیت آماری در مولفه ذهنی SF-36 مشاهده نشد.
اگرچه هیچ تفاوتی با اهمیت آماری در نمرات رادیوگرافی مشاهده نشد (یعنی امتیاز Total Sharp، نمرات فرسایش (erosion)، باریک شدن فضای مفصلی)، نرخ‌های پیشرفت رادیوگرافی (که با افزایش نمرات فرسایش بیش از 3 واحد در مقیاسی متغیر از 0 تا 448 اندازه‌گیری می‌شود) برای بیماران گروه MTX در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما از اهمیت آماری کمتری برخوردار بود (RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.86؛ NNT: 13؛ 95% CI؛ 10 تا 60). بر اساس اندازه‌گیری افزایش نمرات فرسایش مفصلی، در مقایسه با گروه دریافت‌کننده دارونما، هشت بیمار بیشتر از 100 بیمار دچار آسیب کمتری به مفاصل شدند (ATB: %-8؛ 95% CI؛ 16-% تا 1-%). در یک مطالعه که بهبودی را اندازه‌گیری کرد، هیچ شرکت‌کننده‌ای در هر دو گروه معیارهای بهبودی را نداشت. این معیارها با حداقل پنج مورد از موارد زیر تعریف می‌شوند (در مدت 2 ماه و بیشتر): خشکی صبحگاهی عضلات کمتر از 15 دقیقه، عدم خستگی، عدم سابقه درد مفاصل، عدم وجود حساسیت مفصلی، عدم تورم مفصل، و میزان رسوب گلبول‌های قرمز (erythrocyte sedimentation rate; ESR) وسترگرن (Westergren) به مقدار کمتر از 20 میلی‌متر/ساعت در مردان و کمتر از 30 میلی‌متر/ساعت در زنان.
آسیب‌ها
در بیماران گروه تک درمانی متوتروکسات، احتمال خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی نسبت به بیماران گروه دارونما در مدت 12 تا 52 هفته، دو برابر بود (16% در برابر 8%؛ RR: 2.1؛ 95% CI؛ 1.3 تا 3.3؛ NNT: 13؛ 95% CI؛ 6 تا 44). از هر 100 نفری که MTX مصرف کردند، در مقایسه با دارونما، نه نفر بیشتر به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند (ATB: %9؛ 95% CI؛ 3% تا 14%). نرخ کلی عوارض جانبی در 12 هفته در گروه تک درمانی MTX در مقایسه با گروه دارونما بیشتر بود (45% در برابر 15%؛ RR: 3.0؛ 95% CI؛ 1.4 تا 6.4؛ NNT: 4؛ 95% CI؛ 2 تا 17). سی نفر از هر 100 نفری که MTX مصرف کردند در مقایسه با افراد گروه دارونما، دچار عارضه جانبی (شایع یا نادر) شدند (ATB: 30؛ 95% CI؛ 13% تا 47%). هیچ تفاوتی با اهمیت آماری در تعداد کلی عوارض جانبی جدی میان گروه MTX و گروه دارونما در هفته‌های 27 تا 52 مشاهده نشد. سه نفر از هر 100 نفری که MTX را به تنهایی مصرف کردند، در مقایسه با 2 نفر از هر 100 نفر در گروه دارونما، دچار عوارض جانبی نادر اما جدی شدند (به ترتیب: 3% در برابر 2%).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.