Trastuzumab 對於有轉移性乳癌的病人身上的效果和安全性

在大約五分之一的併有轉移性乳腺癌的病患中,發現有HER2蛋白的腫瘤特性存在。 這些具有侵略性和進展性的傾向,其治療的預後和選擇都受影響。Trastuzumab (Herceptin®)是一種標靶生物藥物(單一複製抗體),可連接到HER2蛋白,阻斷惡性細胞的生長。

我們在這一次的回顧中收納了七份研究,收案有1497 具HER2陽性併有轉移性乳腺癌之女性。她們隨機分配接受trastuzumab和化療或是不化療的治療方式(taxane, anthracycline or capecitabine in four studies四份研究),激素療法(aromatase 抑制劑 包含 letrozole 或是 anastrozole 二份研究)或標靶治療((lapatinib 一份研究)。對於有接受 trastuzumab治療的婦女進行追蹤,直到疾病的惡化在五個的研究和病情進展惡化在二個研究中。Trastuzumab給藥長度從8.7和30個月不等,從開始使用trastuzumab之後,追蹤平均2年時間。

所有的研究當中發現,trastuzumab延長疾病進展時間,有2和11個月的變化,並在為期五年的研究也延後死亡時間5至8個月。然而,有一些患者在治療期間有發生嚴重心臟毒性(充血性心臟衰竭)。雖然 trastuzumab降低五分之一乳腺癌死亡率,但是其心臟毒性是三到四倍。如果1000名婦女給予單純標準療法(無 trastuzumab),約300還能生存下來,當中將有10個會有心臟毒性的影響。再增加trastuzumab的治療療程,會有額外增加的73位將會延長生命,有25位會有嚴重的心臟毒性。略去anthracycline-trastuzumab的組別群(該組別群將不會被視為標準治療方式),21位患者會有嚴重的心臟毒性(比單純化療組11個多)。在發現有心臟毒性的同時停止使用,這些心臟毒性是可逆的。在侵略性的疾病下,病人或許會選擇接受這種風險。中立而論,在本次回顧中trastuzumab對於疾病的惡化進展和生存利益超過心臟損害的危險。

trastuzumab不會增加血液毒性,如中性粒細胞減少發燒和貧血的風險。然而,似乎提高中性粒細胞減少的風險。Trastuzumab對生活品質、治療相關的死亡和腦轉移的結論都沒有足夠的數據說明。

我們評級之證據的整體品質為中等,主要的缺點為所有的研究包括為開放性(非盲),可能影響疾病惡化進展時間和毒性的結果,以及在兩份研究中,沒有公佈死亡率的結果。此外,七項研究的四分之三提前被終止,並在三份研究中50%以上的對照組被允許轉換trastuzumab的療程,由於其病情的惡化,使之更難以了解真正trastuzumab對於死亡率的益處。對於將trastuzumab 用於治療惡化的情況下,其支持的證據是有限的。

相當重要且需要被重視的是,在這一些轉移研究當中,之前沒有使用過trastuzumab的婦女,儘管trastuzumab被用來治療早期乳癌併HER2陽性的病患。對於輔助性化療中使用trastuzumab後,trastuzumab是否還能有效,是一個懸而未決的問題,但很可能大部分會被予以治療一次。

作者結論: 

Trastuzumab改善HER2陽性轉移性乳腺癌患者的整體生存率和無惡化進展生存率,但同時也增加心臟毒性,如充血性心臟衰竭和左室射血分數下降的風險。可行的亞組分析由於研究數據量少而被限制。Trastuzumab作為一線治療,或以含有taxane的治療療程,有改善其死亡率。對於將trastuzumab 用於治療惡化的情況下,其支持的證據是有限的。在七項研究中有四分之三提前停止,和三項研究中有50%以上對照組再惡化的情況下轉以trastuzumab治療,使之更難以了解trastuzumab對於疾病的真正幫助。

Trastuzumab通常用於女性HER2陽性早期乳腺癌的臨床當中,而女性參加時,都是處於轉移的階段,在之前都是沒有接觸過trastuzumab。因此,對於輔助性化療中使用trastuzumab後,trastuzumab是否還能有效,是一個懸而未決的問題,但很可能大部分會被再提供一次。

閱讀完整摘要
背景: 

乳腺癌患者被分類為,具有細胞過度發展的人類表皮生長因子受體2(已知為HER-2陽性),或不是人類表皮生長因子受體2(HER2陰性)。在一般的情況下,HER-2陽性患者預後較差。Trastuzumab是一個選擇性的治療,對目標HER2治療效果。Trastuzumab的療程,在現有的證據依附在代理末端點,儘管有效的結果似乎有被支持,但對於其他的不確定的因素有被考量,對於藥物與心臟毒性有長期影響,轉移到中央神經系統的風險也會增加。

目標: 

對於有轉移性乳癌併HER2為陽性的女性病患進行評估,其Trastuzumab(整體)治療下的有效性和安全性,和複合式治療療程的效果,即:第一線治療方式或是過於侵略性的癌症。

搜尋策略: 

我們搜尋 Cochrane 乳癌族群的特定註冊(CBCG) Specialised Register and used the search strategy developed by the CBCG 搜尋隨機對照試驗(randomised controlled trials ,RCTs)在 CENTRAL (2013,年第一期),MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, 世界衛生組織的國際型臨床試驗Registry Platform (ICTRP) search portal and ClinicalTrials.gov (2013年1月17日)。

選擇標準: 

比較隨機對照試驗對於轉移性乳癌HER2標誌為陽性的病患,其在單獨使用trastuzumab或是複合和化學治療、賀爾蒙治療或是標靶藥物治療的安全性和效果。

資料收集與分析: 

我們收集了公佈的實驗數據。使用風險比(hazard ratios),用於時間-事件結果和二元結果風險比(risk ratio)。亞組分析包括類型的療程(含有taxane、含有anthracycline、含有aromatase 抑制劑或其他)和其他治療的方式(第一線治療方式,持續惡化的治療方式)。

主要結果: 

回顧發現七個試驗,含有1497位患者符合收案標準。該試驗是一般性中度的方法學品質;兩項研究都沒有公佈他們的總生存期的結果,因此選擇性結果報告偏差的存在不能被排除。沒有任何一個試驗是有進行盲性試驗,儘管這對於總體存活率不像有偏差的結果。研究的歧異度高;基於複合式的治療方式和基於治療方式的順序。在4份研究報告中,trastuzumab以化學治療的方式給予,像是含有 taxane、含有anthracycline、含有capecitabine的治療療程。在2份研究中,認為停經後婦女和給予trastuzumab並激素阻斷藥物,如aromatase抑製劑。1份研究中,給予trastuzumab和lapatinib。5份研究中,七個包括的女性使用trastuzumab治療,在第一線藥物治療下,直到疾病進展和2份研究認為trastuzumab進展性的惡化。 合併後的HR整體生存率和無惡化的生存偏率偏向含有trastuzumab治療方式(風險比值 0.82,95%信賴區間0.71〜0.94,P = 0.004;而風險比值0.61,95%信賴區間為0.54〜0.70,P <0.00001 ,分別為中等品質的證據)。trastuzumab增加了充血性心臟衰竭的危險度(相對危險率 3.49,90%信賴區間為1.88至6.47,P = 0.0009;中等質量的證據),左室射血數值下降(left ventricular ejection fraction ,LVEF)(相對危險率 2.65,90%信賴區間為1.48〜4.74,P = 0.006)。對於血液毒性,如中性粒細胞減少的發燒和貧血,也沒有明確的證據顯示在風險群體之間的差異,而 trastuzumab似乎提高中性粒細胞減少的風險。當考慮病人以第一線治療方式或是以taxane 為基準的治療方式,整體生存的改善是維持的。當考慮病人在接受含taxane的療程和第一線治療或後續行的療程,在疾病無惡化的生存改善下,是維持的。顯示在中樞神經系統的惡化之數據量少。同樣地,對生活品質和治療相關之死亡的研究報告也少。

翻譯紀錄: 

翻譯者:臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)

本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
聯絡E-mail:cochranetaiwan@tmu.edu.tw

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