宫颈上皮病变保守治疗后的产科结局

问题
宫颈上皮内瘤样病变(CIN)是一种由HPV引起的宫颈(子宫颈部)的癌前病变,如果不进行治疗则可能会发展为宫颈癌。局部治疗是保留尽可能多的宫颈基础上破坏或移除宫颈异常部位,并尽量保留子宫生育能力。当前局部治疗手段比较适合肿瘤很小且没有扩散到宫颈外的早期宫颈癌(IA1期),有不少研究分析CIN及早期宫颈癌的局部治疗是否会增加后续妊娠的早产风险。然而,目前仍没有得出一个确切的结论,这给医护人员及需要接受治疗但将来又想要孩子的妇女带来了困惑。

本篇综述的目的
我们旨在评估针对宫颈癌前病变(CIN)及早期宫颈癌的局部保守治疗技术是否会增加治疗后孕期母婴并发症风险,特别是治疗与早产风险的增加是否相关。我们同时也对宫颈组织切除量增加是否会增加早产风险进行了研究分析。

纳入标准
我们纳入了全部关于CIN及早期宫颈癌治疗对晚期妊娠结局(妊娠24周以上)影响的研究,这些研究将既往接受过CIN及早期宫颈癌治疗的妇女与未接受治疗的妇女进行了比较。我们排除了没有不治疗对照、报告了怀孕期间治疗史,以及存在高风险治疗/对照组或高风险治疗在两组同时存在的研究。

有何主要发现?
我们一共纳入了69项研究(6,357,823例孕期妇女: 65,098例接受过治疗及6,292,725例未接受过治疗的孕期妇女)。比较未治疗妇女,治疗与37周前早产、严重早产(少于32到34周)、极度早产(少于28到30周)及pPROM风险增加均相关。与电灼治疗(破坏组织但不切除)相比,切除治疗(切除组织)整体早产风险较高。多次治疗以及治疗时切除组织量越多均与整体早产风险增加相关。然而患有CIN但未治疗的妇女也比一般人群具有较高的整体早产风险。低出生体重(LBW<2500g),新生儿重症监护(NICU)入院和围产儿死亡率在治疗后均有所增高。

这些证据是否有力?
由于研究的治疗方法及结局的性质,我们只能纳入以回顾性为主的观察性研究。这类研究质量较低且在不同研究间差异较大,因此多数结局可信度只有较低或极低的水平。

有何结论?
患有CIN的妇女比起一般人群具有较高的早产基础风险,且CIN的治疗可能会进一步增加此风险。比较电灼疗法,切除治疗技术可能具有较高的早产风险。同时,多次治疗及切除组织越多也会增加早产风险。然而,由于纳入的研究质量较低,研究所得结果还须谨慎阐释。

结论: 

患有CIN的妇女具有较高的早产基础风险。切除及电灼治疗进一步增加了这一风险。随着锥切深度的增加不良后遗症的频率及严重程度也随之增加,且电灼疗法要比切除治疗的不良后遗症更高。然而因为此结果是基于低或极低质量(GRADE评估)的观察性研究,其中大部分为回顾性,研究结果还须谨慎阐释。

阅读摘要全文
背景: 

接受宫颈癌前病变(宫颈上皮内瘤样病变,CIN)或早期宫颈癌(IA1期)局部治疗的妇女平均年龄为30岁左右,此与首次生育妇女的年龄一致。宫颈局部治疗在后续妊娠中被认为与不良生殖的发病率相关,然而已发表的研究及meta分析得出了相反的结论。

目的: 

评价CIN及早期宫颈癌局部治疗对产科结局(妊娠24周后)的影响,同时分析其与锥切深度和对照组使用方法的相关性。

检索策略: 

我们检索了以下数据库:Cochrane临床对照试验注册库(CENTRAL; Cochrane图书馆, 2017, 第五版), MEDLINE(截止至2017年6月第4周), Embase(截止至2017年第26周)。为了防止遗漏文献或者未发表的数据,我们联络了这一领域的专家,并手工检索了已检索到文章的参考文献及会议论文。

纳入标准: 

我们纳入了全部包含产科结局(妊娠超过24周)的研究,无论研究对象之前是否接受过任何分期的CIN或早期宫颈癌(IA1期)的局部治疗。其中所涉及的治疗包括切除及电灼疗法。我们排除了没有未治疗人群和临床结局在报道、怀孕期间接受过治疗、或高风险治疗或对照组、或两者的研究。

资料的收集与分析: 

我们根据治疗类型及产科终点对研究进行分类,根据方法及产科终点分类。随机效应模型及逆方差用于计算汇集风险比(RR)和95%可信区间(CI),I2统计用于评估研究间异质性。产妇结局评估包括早产(PTB)(自发性及先兆早产)、未足月胎膜早破(pPROM)、绒毛膜羊膜炎、分娩方式、产程时间、引产、催产素使用、出血状况、镇痛、宫颈环扎及宫颈狭窄等多个方面。新生儿结局评估则包括低出生体重(LBW)、新生儿重症监护病房(NICU)入院、死产、围产儿死亡率及Apgar评分。

主要结果: 

我们一共纳入了69个研究(6,357,823例孕期女性: 65,098例接受过治疗及6,292,725例未接受过治疗的孕期女性)。 多数研究包括了少量妇女、不同设计分组及回顾性为主的研究,因此具有很高的偏倚风险。许多结局(GRADE评估)质量较低或很低,这些结果应谨慎解读。接受治疗的妇女与未接受治疗的妇女相比,整体早产风险(少于37周)(10.7%比5.4%, RR=1.75, 95% CI=[1.57, 1.96], 59项研究, 5,242,917例患者, 极低质量);严重早产(少于32到34周)(3.5%比1.4%, RR=2.25, 95% CI=[1.79,2.82], 24项研究, 3,793,874例患者, 极低质量);极度早产(少于28到30周)(1.0%比0.3%, RR=2.23, 95% CI=[1.55,3.22], 8项, 3,910,629例患者, 极低质量) 有所提高。

切除治疗(切除与未治疗组相比: 11.2%比5.5%, RR=1.87, 95% CI=[1.64, 2.12], 53项研究, 4,599,416例患者)的整体早产风险高于电灼治疗(电灼与未治疗组相比: 7.7%比4.6%, RR=1.35, 95% CI=[1.20, 1.52], 14项研究, 602,370例患者)。并且更多的使用激光切除术(少于37周:冷刀锥切术(CKC) (RR=2.70, 95% CI=[2.14,3.40], 12项研究, 39,102例患者)、激光锥切术(LC) (RR=2.11, 95%CI=[1.26,3.54], 9项研究, 1509例患者)、宫颈移行带大环形切除术(LLETZ) (RR=1.58, 95%CI=[1.37,1.81], 25项研究, 1,445,104例患者)影响更大。重复治疗会加倍整体早产风险(重复治疗与未治疗组相比: 13.2%比4.1%, RR=3.78, 95% CI=[2.65,5.39], 11项研究, 1,317,284例患者, 极低质量)。锥切深度增加也会增加整体早产风险(小于10mm到12mm与未治疗组相比: 7.1%比3.4%, RR 1.54, 95% CI 1.09 to 2.18, 8项研究, 550,929例患者, 极低质量; 大于10mm到12mm与未治疗组相比: 9.8%比3.4%, RR=1.93, 95% CI=[1.62,2.31], 8项研究, 552,711例患者, 低质量; 大于15mm到17mm与未治疗组相比: 10.1比3.4%, RR=2.77, 95% CI=[1.95,3.93], 4项研究, 544,986例患者, 极低质量; 大于等于20mm 与未治疗组相比: 10.2%比3.4%, RR=4.91, 95% CI=[2.06,11.68], 3项研究, 543,750例患者, 极低质量)。 对照组对影响程度的影响首先是外在,其次是内部比较,最后是患病但未治疗妇女。 患病未治疗妇女与怀孕前已治疗且持续接受治疗的妇女比起正常人群具有较高的整体早产风险(5.9%比5.6%, RR=1.24, 95%CI=[1.14, 1.34], 15项研究, 4,357,998例患者, 极低质量)。

pPROM (6.1%比3.4%, RR=2.36, 95% CI=[1.76,3.17], 21项研究, 477,011例患者, 极低质量)、低出生体重(7.9%比3.7%, RR=1.81, 95%CI=[1.58,2.07], 30项研究, 1,348,206例患者, 极低质量)、NICU入院率(12.6%比8.9%, RR=1.45, 95% CI=[1.16, 1.81], 8项研究, 2557例患者, 低质量) 及围产儿死亡率(0.9%比0.7%, RR=1.51, 95% CI=[1.13, 2.03], 23项研究, 1,659,433例患者, 低质量) 在治疗后也有所增高。

翻译备注: 

译者:宋艺、黄志超 香港中文大学 妇产科;审校:李迅 北京中医药大学循证医学中心

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