降糖药用于治疗糖尿病合并慢性肾病

问题是什么?
糖尿病是慢性肾病(CKD)最常见的病因。因为肾功能和肾脏清除药物及葡萄糖能力降低,治疗糖尿病合并肾病的患者有困难。低血糖风险增加。但绝大多数降糖药都是在肾功能大致正常的人群中试验的。本综述的目的是确定降糖药对于糖尿病合并肾病患者的有效性和安全性。

我们做了什么?
我们观察了不同降糖药治疗糖尿病合并肾病相互比较或与无药物治疗组相比较的研究。

我们发现了什么?

我们纳入44项研究共涉及13036人。绝大多数研究是比较了不同类别的降糖药--如钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂,二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)激动剂和格列酮类与无治疗组。两项研究比较了药物西他列汀和格列吡嗪。

SGLT2抑制剂很可能降低血糖、血压,减轻心衰和高血钾水平,但增加生殖道感染并轻度降低肾功能。SGLT2抑制剂可能降低体重。该抑制剂对于死亡、低血糖、急性肾损伤、尿道感染、终末期肾病、低血容量、骨折、糖尿病酮症酸中毒方面的风险不确定。

DPP-4抑制剂可能降低血糖水平。它对于因心脏疾病发作和卒中引起的死亡、心力衰竭、上呼吸道感染、肝脏问题、肾功能、低血糖、胰腺炎和胰腺癌方面的风险不能确定。

GLP-1激动剂可能会降低血糖水平并可能减轻体重。它们对肾功能、低血糖、胃肠道症状和胰腺炎方面的影响不能确定。

与格列吡嗪相比,西格列汀低血糖的风险可能更低。

因为缺乏究数据,无法获得其他降糖药相互比较或与未治疗组比较的结论。

结论

关于降糖药治疗糖尿病合并慢性肾病患者的有效性和安全性方面的证据有限。SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂对降低血糖水平很可能是有效的。SGLT2抑制剂的其它潜在效应包括降低血压,降低血钾水平和降低心衰风险,但生殖道感染风险增加。GLP-1激动剂的安全性尚未确定。

其它类型降血糖药物(对糖尿病合并慢性肾病者)的获益和安全性尚未确定。

需要更多研究的帮助来指导糖尿病合并慢性肾病患者选择最适降血糖药物。

结论: 

对糖尿病合并CKD患者中使用降糖药的有效性和安全性的证据有限。SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂对降低血糖可能有效而DPP-4抑制剂可有效降血糖。此外,SGLT2抑制剂很可能降低血压、心力衰竭、高钾血症但增加生殖道感染及轻度升高肌酐。GLP-1激动剂的安全性不能确定。无法获得其它种类的降糖药包括胰岛素的结论。需要更多的高质量研究以帮助指导糖尿病合并慢性肾病患者选择降糖药。

阅读摘要全文
背景: 

糖尿病是慢性肾病最常见的病因。二者常常共存。糖尿病合并肾病者糖代谢变化和同时进行的透析治疗使降血糖变得困难,也增加低血糖的风险。降血糖药物主要在肾功能大致正常者中试验。重要的是描述CKD治疗中降糖药物特征的现有知识以指导治疗。

目的: 

为了检查在糖尿病合并肾病者中使用胰岛素和其它降低血糖水平药物干预的有效性和安全性。

检索策略: 

通过与信息专员合作,使用与本综述相关的术语,我们检索了截止2018年2月12日的Cochrane肾脏及移植研究登记中心注册库(Cochrane Kidney and Transplant Register of Studies)。研究检索了CENTRAL, MEDLINE和EMBASE, 会议论文集, 国际试验注册库(International Clinical Trials Register, ICTRP)的检索入口和ClinicalTrials.gov网站。

纳入标准: 

针对糖尿病合并慢性肾病患者(eGFR< 60 mL/min/1.73m2)的研究中,所有头对头比较积极降糖治疗或头对头比较积极降糖治疗与安慰剂/标准治疗的随机对照试验(RCTs)和半随机对照试验均符合纳入标准。

资料的收集与分析: 

两名作者独立评估试验研究是否可纳入、偏倚风险、检查数据质量并提取数据。连续变量结局以治疗后的均差(MD)表示。不良事件以治疗后的绝对风险差值(RD)表示。二分临床变量结局以危险比(RR)及其95%可信区间(CI)表示。

主要结果: 

纳入44项研究(128份记录,13036名受试者)。9项研究比较了钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂与安慰剂;13项研究比较了二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂与安慰剂;2项研究比较了胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)激动剂与安慰剂;8项研究比较了格列酮类与非格列酮治疗组;1项研究比较了格列奈类与非格列奈类治疗组;4项研究比较了胰岛素的不同剂型、剂量和给药方式。此外,2项研究比较了西格列汀与格列吡嗪;1项研究分别比较了西格列汀与胰岛素,格列扎与匹格列酮,维达列汀与西格列汀,利格列汀与伏格利波糖,以及阿比鲁肽与西格列汀。绝大多数研究的偏倚风险都很高,因为基金资助或失访偏倚,测量偏倚的风险也不清楚。

与安慰剂相比,SGLT2抑制剂可能降低糖化血红蛋白(7项研究,1092名受试者:MD -0.29%, -0.38至 -0.19(-3.2 mmol/mol, -4.2 至 -2.2); I2 = 0%), 空腹血糖(FBG)(5项研究,855名受试者:MD -0.48 mmol/L, -0.78 至 -0.19; I2 = 0%),收缩压(SBP)(7项研究,1198名受试者:MD -4.68 mmHg, -6.69 至 -2.68; I2 = 40%),舒张压(DBP)(6项研究,1142名受试者:MD -1.72 mmHg, -2.77 至 -0.66; I2 = 0%),心力衰竭(3项研究,2519名受试者:RR 0.59, 0.41 至 0.87; I2 = 0%), 高钾血症(4项研究,2788名受试者:RR 0.58, 0.42 至 0.81; I2 = 0%);但有可能增加生殖道感染(7项研究,3086名受试者:RR 2.50, 1.52 至 4.11; I2 = 0%),血肌酐(4项研究,848名受试者:MD 3.82 μmol/L, 1.45 至 6.19; I2 = 16%)(上述效应证据的确定性均为中度)。SGLT2抑制剂有可能降低体重(5项研究,1029名受试者:MD -1.41 kg, -1.8 至 -1.02; I2 = 28%)和白蛋白尿(MD -8.14 mg/mmol 肌酐, -14.51 至 -1.77; I2 = 11%;证据确定性低)。SGLT2抑制剂对于心血管源性死亡、低血糖、急性肾损伤(AKI)、尿道感染几乎没有风险(低确定性的证据)。尚不能确定SGLT2抑制剂对于死亡、终末期肾病(ESKD)、低血容量、骨折、糖尿病酮症酸中毒或因不良反应终止治疗的影响(极低度确定性的证据)。

与安慰剂组相比,DPP-4抑制剂可能降低糖化血红蛋白(7项研究,867名受试者:MD -0.62%, -0.85 至 -0.39 (-6.8 mmol/mol, -9.3 至 -4.3); I2 = 59%)但对空腹血糖(FBG)可能无效或几乎无效(极低度确定性的证据)。DPP-4抑制剂可能对于心血管源性死亡无效或几乎无效(2项研究,5897名受试者:RR 0.93, 0.77 至 1.11; I2 = 0%)和体重(2项研究,210名受试者:MD 0.16 kg, -0.58 至 0.90; I2 = 29%;中度确定性的证据)。与安慰剂组相比,DPP-4抑制剂可能对心力衰竭、上呼吸道感染和肝损伤无效或几乎无效(低确定性的证据)。与安慰剂组相比,不能确定DPP-4抑制剂是否对eGFR、低血糖、胰腺炎、胰腺癌或因不良反应终止治疗有影响(极低确定性的证据)。

与安慰剂组相比,GLP-1激动剂可能降低糖化血红蛋白(7项研究,867名受试者:MD -0.53%, -1.01 至 -0.06 (-5.8 mmol/mol, -11.0 至 -0.7);I2 = 41%;中度确定性的证据)并可能减轻体重(低度确定性的证据)。GLP-1激动剂对eGFR、低血糖或因不良反应终止治疗几乎没有影响(低确定性的证据)。尚不确定GLP-1激动剂是否降低FBG、增加胃肠道症状或影响胰腺炎的风险(极低确定性的证据)。

与安慰剂组相比,不能确定格列酮类对糖化血红蛋白、空腹血糖、死亡、体重和低血糖风险是否有影响(极低确定性的证据)。

与安慰剂组相比,西格列汀很可能减少低血糖风险(2项研究,551名受试者:RR 0.40, 0.23 至 0.69; I2 = 0%;中度确定性证据)。与格列吡嗪相比,西格列汀可能对糖化血红蛋白、空腹血糖、体重和eGFR几乎没有影响(低确定性的证据)。与格列吡嗪相比,不能确定西格列汀对死亡或因不良反应终止治疗是否有影响(极低确定性)。

在胰岛素不同剂型、剂量或给药模式及其它头对头比较的研究中,只有单个研究数据,因此无法做出结论。

翻译备注: 

译者:张国州,审校:杨鸣,李迅(北京中医药大学循证医学中心)

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