晚期肾癌的免疫治疗

系统综述问题

一旦诊断时发现肾癌播散到其他器官,肾癌是难以治愈的。目前认为靶向药物是治疗已扩散到其他器官的晚期肾癌标准方式。这篇综述目的是通过对比免疫治疗或联合治疗和当代标准治疗效果的探讨临床研究。

背景

应用新靶向药物之前,免疫治疗曾经广泛应用于转移性肾癌的患者。免疫治疗是提高机体非体异性免疫应答治疗癌症。包括疫苗和所谓的检查点抑制剂等较新的免疫治疗药物,已发展到作用于对人体的特定的免疫系统,使它能够更特异地识别和攻击癌细胞。这篇综述中我们通过对比当代的标准治疗评价所有的免疫疗法或联合治疗。

研究特征

截至2016年10月底为止的系统检索纳入八项研究。八项研究纳入接受四种不同免疫治疗的4732人。研究仅包括免疫治疗随机分组患者或标准化靶向治疗。一项研究由公共机构资助而其它研究均由药物公司资助。

研究的受试者大体上可以代表晚期肾癌患者。大多数患者开始免疫治疗前行肾癌切除术。我们比较以前接受标准药物821人和没有接受药物治疗3911人的研究。所有研究都报道了我们感兴趣的主要结果;包含1年生存率的长期生存率。我们同样关注药物的严重副作用,生活质量和疾病恶化的延迟期限。

主要结果

靶向药物出现前的时代,干扰素-α是最常见的治疗方式。包含1166人的两项研究比较了单独应用干扰素α(单药治疗)的治疗效果与标准靶向药物治疗效果。干扰素α的疗效很可能比通过药物检测的舒尼替尼和西罗莫司靶向药物效果差。单用干扰素α的患者往往病情恶化的时间更短。他们生活质量相似病情药物副作用稍重。

与单用西罗莫司相比,西罗莫司联合干扰素α可能不能改善生存率,但是一项研究显示可能导致更多的副作用。

包括1381名以前未经治疗受试者的两项研究比较单用干扰素α和干扰素α联合贝伐单抗的治疗效果。单用干扰素α死亡率轻度升高,但是副作用更低。

两项研究评估疫苗效果。晚期肾癌患者中疫苗可能引起相似的死亡率和副反应。

一项关于一个新型检查点抑制剂nivolumab的研究显示对于已经系统治疗的病人nivolumab同标准靶向药物依维莫司相比提高患者生存率多于5个月。nivolumab(纳武单抗)可以提高患者生活质量,减少药物副作用。

证据质量

我们对中低质量证据的研究缺乏信心,因为病人和治疗的医生通常不是双盲的治疗并且研究的病人较少。

结论: 

中等质量证据研究表明单独应用干扰素α与单独应用靶向药物相比增加了死亡率,然而单独应用干扰素α与干扰素α与联合标准靶向药物没有差别。低质量证据表明单独应用干扰素生活质量更低,同样发现副反应发生率随着单独应用干扰素或联合应用干扰素治疗而增加。低质量证据表明干扰素增加死亡率,而中等质量证据表明与干扰素联合贝伐单抗相比减少副反应发生率。低质量证据显示干扰素+贝伐单抗与舒尼替尼相比在死亡率和副反应方面无统计学意义。低质量研究表明疫苗和靶向药物治疗在死亡率和副反应发生率无统计学差异,而中等质量研究发现靶向药物治疗减少死亡率和副反应发生率,并且提高生活质量。


阅读摘要全文
背景: 

自从2000年中期,转移性肾癌的治疗经历了从应用激活广泛的细胞因子的非特异治疗到直接靶向治疗,肿瘤微环境治疗及两者都用的特异性治疗的范式转变。

对于预后差的患者,现代指南推荐如舒尼替尼、帕唑帕尼、替西罗莫司等靶向药物为一线方案治疗转移性肾癌,对于适合的病人非特异性细胞因子治疗为可选择方案。

2015年11月,导致凋亡-1的检查点抑制剂nivolmab被批准为第一个特异免疫抑制剂作为治疗转移性肾癌的二线药物。

目的: 

目的探讨单用免疫疗法或联合应用靶向药物治疗转移肾癌的效果和病人最大获益的有效性。

检索策略: 

我们于2016年11月进行检索,检索没有语言限制。数据库包括CochraneLibrary数据库,MEDLINE(Ovid)数据库, Embase数据库,ISI WebofScience数据库等,并检索注册临床试验。我们浏览了所检索文献的参考文献,同时为获取进一步信息联系相关领域内的专家。

纳入标准: 

我们纳入了采用或不采用盲法的随机对照试验(RCT)和半随机对照试验的治疗转移性肾癌。

资料的收集与分析: 

我们根据已发布议定书收集和分析试验研究。原始结果的汇总统计包括风险比和95%可信区间内的均数差。我们将证据质量以GRADE方法分级并且我们在总结的表格中总结了每个原始研究结果在相对和绝对的质量和数量的影响情况。

主要结果: 

我们获取了涉及4732研究对象的8项研究,另有13项研究正在进行。我们以标准治疗组和一线(5组)或二线(1组)药物治疗组为对照组将转移性肾癌患者分为两组。

单独使用干扰素α与标准靶向药物西罗莫司或舒尼替尼相比很可能提高1年总的生存率(RR1.30,95%CI1.13到1.51;2项研究;1166例研究对象;中等质量证据)可能得到相似的生活质量评分(如对于总癌症全身功能评估MD5.58分,95%CI-7.25到-3.91;1项研究;730例研究对象;低质量研究)并且可能提高3级以上毒副作用的发生率(RR1.17,95%CI1.03到1.32;1项研究;408例研究对象;低质量研究)。

干扰素α联合替西罗莫司组与单独应用干扰素α组1年死亡率无显著差异(RR1.13,95%CI0.95到1.34;1项研究;419例研究对象;中等质量研究),但是提高3级以上副反应发生率(RR1.30,95%CI1.17到1.45;1项研究;416例研究对象;低质量研究)没有生活质量评分信息。

单独应用干扰素治疗和干扰联合贝伐单抗治疗相比轻度提高了1年的死亡率。(RR1.17,95%CI1.00到1.36;2项研究;1381例研究对象;低质量研究)但是降低了3级以上副反应的发生率(RR0.77,95%CI0.71到0.84;2项研究;1350例研究对象;中等质量研究)。由于缺少数据,不能评估生活质量。

干扰素α联合贝伐单抗或标准靶向药物舒尼替尼的1年死亡率相似(RR0.37,95%CI0.13到1.08;1项研究;83例研究对象;低质量研究),并且三级以上副反应发生率相似(RR1.18,95%CI0.85到1.62;1项研究;82例研究对象;低质量研究)由于缺少数据,不能评估生活质量。

疫苗治疗(如MVA-5T4或IMA901)或标准治疗1年死亡率相似(RR1.10,95%CI0.91到1.32;低质量研究)和3级以上副反应发生率高(RR1.16,95%CI0.97到1.39;2项研究;1065例研究对象;低质量研究)由于缺少数据,不能评估生活质量。

在以前治疗过的病人中,靶向免疫药物nivolumab与对照组标准靶向药物依维莫司相比减少一年死亡率(RR0.70,95%CI0.56到0.87;1项研究;821例研究对象;中等质量研究),提高生活质量(如疾病相关症状量表相关临床症状改善RR0.70,95%CI0.56到0.87;704例研究对象;中等质量研究)和可能减少3级以上副反应发生率(RR0.51,95%CI0.40到0.65;1项研究;803例研究对象;中等质量研究)

翻译备注: 

译者:牛吉瑞(黑龙江省医院);审校:李迅(北京中医药大学循证医学中心)

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