急性乙型肝炎病毒感染的治疗

研究背景

乙型肝炎病毒 (HBV) 是一种影响肝脏的病毒。它通常通过以下途径传染:滥用可注射性药物、输血或血液感染、不洁刺刻纹身、接触被乙肝病毒感染的血液、或无保护性行为。急性乙肝是指感染乙肝病毒的初期阶段。大多数患者没有任何症状。大约5%-40%的急性乙肝患者会出现诸如黄疸(眼睛和皮肤发黄)、腹痛、疲倦、恶心和呕吐等症状。虽然多数急性乙肝患者痊愈后,体内的病毒会完全清除, 但仍有部分患者会继续携带乙肝病毒(慢性乙肝病毒感染) , 并导致严重的健康问题(过度疲倦, 最终可能由于肝功能衰竭而引发呕血、神志不清和死亡)。偶见急性乙肝可能立即发展成肝功能衰竭(重型乙肝感染)。急性乙肝的最佳疗法尚不清楚。我们想通过本综述来解决此问题。本综述纳入了截止至2016年8月所发表的所有随机对照临床试验(受试者被随机分配到两个治疗组之一或多个治疗组之一的临床试验)。我们只纳入了符合以下条件的试验:受试者感染了急性乙肝病毒后未曾接受过肝移植,也未曾因其他病毒感染而患肝脏疾病。除使用Cochrane的标准方法(一次只能比较两种治疗方案,即直接比较),我们还计划采用一种高级方法:分别比较多种不同的治疗方案,即网状meta分析。然而,由于资料有限,我们无法确定meta分析的结果是否可靠。因此,我们采用了标准的Cochrane方法学。

研究特征

我们找到了七项随机对照试验。这些试验的作者们在分析中纳入了592名受试者(597名受试者被随机分组)。试验中的急性乙肝患者病情程度不一。主要干预措施包括:乙型肝炎免疫球蛋白 (疫苗)、干扰素 (针对病毒感染的蛋白质分泌)、拉米夫定和恩替卡韦 (药物) ,这些药物被认为具有抗病毒作用,并与安慰剂或无干预进行比较。本综述里的六项试验的平均随访期从3个月到1年不等。

其中两项试验得到了制药公司的资助;三项试验由与试验结果利益无关的团体资助,或没有获得任何特别资助;两项试验没有报告其资助来源。

证据质量

证据质量总体偏低或极低,所有试验的偏倚风险高(由于这些研究的方法学存在问题,很有可能得出错误结论,导致高估益处或低估危害)。

主要结果

没有证据显示治疗组和未治疗组在一年之内有死亡差异。拉米夫定组中发展为慢性乙肝的人数比例高于安慰剂或无干预组,拉米夫定组中发展为慢性乙肝患者的比例高于恩替卡韦组。没有证据表明,恩替卡韦与无干预对照组中发展为慢性乙肝的人数比例有差异。没有一项试验报告了受试者发展为重型乙肝感染。 这些试验中的任何治疗组都没有发生严重的不良事件。这些试验中,干扰素组(100%)中发生不良事件的人数比例高于安慰剂组 (27%)。 没有证据表明拉米夫定与不治疗这个对照组在发生不良事件的人数比例或不良事件总次数上有差异。有一项试验报告了一周的生活质量;然而,这个信息不足以确定干扰素和安慰剂组之间是否有任何区别。没有一项试验报告了一周以上的生活质量或其他重要结局, 比如一年之后死亡、严重的渐进性肝损害、肝功能衰竭、要求进行肝移植,或罹患肝癌。目前尚无任何证据证明某一急性乙肝疗法的益处。这些结果有很大的不确定性,需要开展高质量的随机对照临床试验。

结论: 

偏低或极低质量的证据显示,与接受安慰剂、不干预或恩替卡韦的受试者相比,接受了拉米夫定治疗的受试者更可能发展为慢性乙肝患者。低质量证据显示,干扰素可能会增加急性乙肝治疗之后的不良事件。鉴于证据质量极低,目前没有任何证据表明急性乙肝干预治疗的益处。这些试验结果还有很大的不确定性,需要进行进一步的随机对照临床试验。

阅读摘要全文
背景: 

感染乙型肝炎病毒 (HBV) 后表现为有症状或无症状。除了发展为慢性乙肝, 急性乙肝感染的并发症还包括:严重的急性病毒性肝炎和以肝功能衰竭为特征的重型肝炎。急性乙肝的最佳药理治疗仍有争议。

目的: 

通过网状meta分析,评估药理干预在急性乙肝治疗方面的益处和危害,并根据其安全性和有效性,给现有疗法排出先后顺序。由于无法评估潜在效应修正因素在不同的对照中是否相似,我们没有进行网状meta分析, 而是使用标准Cochrane方法学程序,来估测不同干预措施的好处和危害。

检索策略: 

我们检索了CENTRAL, MEDLINE, Embase, 科学引文索引扩展版, 世界卫生组织国际临床试验注册平台和随机对照临床试验 (RCTs) 注册库等数据平台上截止到2016年8月的文献,找出了采用药物干预治疗急性乙肝的随机对照临床试验。

纳入标准: 

随机对照临床试验,不限语言、盲法和发表状态,受试者感染乙肝病毒。我们排除了如下试验:如果被试曾接受过肝移植, 并同时患有其他病毒性疾病,如丙型肝炎病毒和艾滋病毒。比较了各种药物干预措施之间、药物干预与安慰剂之间,干预或无干预之间的差异。

资料的收集与分析: 

基于Review Manager 5软件进行分析,采用固定效应模型和随机效应模型,我们用95%置信区间(CI)计算出了比值比(OR)和比率。我们采用试验序贯分析,评估风险偏倚,随机误差的控制风险,并使用GRADE评估试验证据的质量。

主要结果: 

有七项研究(597名受试者)符合我们的综述纳入标准。所有试验都为一个或多个结果提供信息;但有5名受试者的数据被研究者从分析中剔除。所有试验都存在高偏倚风险。总体而言,所有证据质量偏低或极低,因为偏倚风险高(因偏倚风险降低一个等级),样本规模小 (因不精确性降低一个等级),置信区间宽(因部分对照的不精确性而降低一个等级)。在这七项试验中,有六项两组试验和一项三组试验。对照组包括:乙肝免疫球蛋白 (HBIG) 与安慰剂(1项试验; 55 名受试者);干扰素与安慰剂(2项试验;200 名受试者);拉米夫定与安慰剂或不干预(4项试验;316 名受试者);拉米夫定与恩替卡韦(1项试验;90名受试者);恩替卡韦和不干预(1项试验;131名受试者)。其中1项试验只纳入患有肝性脑病的急性乙肝患者(即重型肝功能衰竭者);有1项试验只纳入患有严重急性乙肝的患者,但并未说明是否纳入了重型乙肝感染的受试者;有3项试验排除了重型乙肝感染;有2项试验没有报告急性乙肝感染的严重程度。这些试验的平均或中位随访期从3个月到12个月不等。

任何对比中都没有证据显示短期死亡率 (一年之内) 有任何差异。乙型肝炎免疫球蛋白 vs 安慰剂(OR= 1.13, 95%CI=0.36 - 3.54;n=55; 1项试验),拉米夫定 vs 安慰剂或不干预(OR=1.29,95%CI=0.33 - 4.99;n=250;2项试验);拉米夫定与恩替卡韦(OR=1.23,95%CI=0.13 - 11.65; n=90;1项试验),或恩替卡韦与无干预(OR=1.05, 95%CI=0.12 - 9.47; n=131; 1项试验)。发展为慢性乙肝患者的人数比例,拉米夫定组高于安慰剂组或无干预组(OR=1.99, 95%CI=1.05 - 3.77; n=285;3项试验),拉米夫定组高于恩替卡韦组(OR=3.64, 95%CI=1.31 - 10.13; n=90; 1项试验)。在恩替卡韦与无干预对照组中,没有证据表明发展为慢性乙肝患者的人数比例有差异(OR= 0.58, 95%CI=0.23 - 1.49; n=131; 1项试验)。没有一项试验报告了受试者发展为重型乙肝感染。3项试验,371名受试者,没有报告严重不良事件。没有任何对照组报告了严重不良事件(无干预:0/183 (0%),干扰素:0/67 (0%),拉米夫定:0/100 (0%) ,和恩替卡韦:0/21 (0%))。干扰素组中不良事件患者的比例高于安慰剂组(OR= 348.16, 95%CI=45.39 - 2670.26; n=200; 2项试验)。没有证据显示以下对照组中不良事件的人数比例有差异:拉米夫定组与安慰剂或无干预组(OR=1.42,95%CI=0.34 - 5.94;n=35;1项试验) 或拉米夫定组与安慰剂或无干预组(OR=1.72;95%CI=1.01 - 2.91;n=35;1项试验)。有一项纳入100名受试者的试验报告了一周的生活质量。对健康相关生活质量的量表没有作进一步说明,也缺乏有关高分意味着更好或更糟的信息,因此很难解释这些结果。没有一项试验报告了一周以上的生活质量或其他临床结局, 例如一年之后死亡、肝移植、失代偿期肝硬化、或肝细胞肝癌。

其中两项试验得到了制药公司的资助;三项试验由与试验结果毫无利益的团体资助,或没有获得任何特别资金;两项试验没有其报告资金来源。

翻译备注: 

译者:肖琳(江西财经大学);审校:李静(北京中医药大学循证医学中心)

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